198451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás allergiaellenes és gyulladásellenes hatású, helyettesített aminocsoportot viselő heterociklusos oxovegyületek előállítására
1 HU 198451 B 2 A találmány tárgya eljárás a benzolgyűrűn oldalláncként alkil-amino-csoport-szubsztituenst tartalmazó új heterociklusos vegyületek előállítására, ahol az alkil-amino-csoport további arilcsoportot vagy heteroaril-csoportot tartalmazó csoporttal lehet szubsztituálva. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek inhibiálják mind a ciklo-oxigenáz (LO) enzimet és emlősök esetében, az embert is beleértve, allergiás vagy gyulladásos betegségek kezelésére vagy enyhítésére alkalmasak Az arachidonsav számos endogén metabolit-csoport, a prosztaglandinok, beleértve a prosztaciklineket, a tromboxánok és a leukotriének biológiai prekurzora. Az arachidonsav metabolizmusának első lépése az észter-formájú arachidonsav és hasonló telítetlen zsírsavak felszabadulása a foszfolipáz enzim hatására a membrán-foszfolipidekből. A szabad zsírsavak ezután vagy a ciklo-oxigenáz enzim hatására metabolizálnak és prosztaglandinok vagy tromboxánok keletkeznek, vagy a lipoxigenáz enzim hatására hidroperoxi-zsírsavak keletkeznek belőlük, amelyek továbbalakulhatnak leukotriénekké. A prosztaglandinok szerkezetüktől függően különféle biológiai hatást fejtenek ki. Például a PGE és PGA inhibiálja a gyomorban! kiválasztást, valamint csökkenti az artériás vérnyomást. A tromboxán, különösen a tromboxán A2 egy potenciális érösszehuzó és vérlemez-aggregációt előidéző anyag. A leukotriének az allergiás sokk (anaphylaxis) lassan reagáló, az allergiás bronchialis asztma közvetítő anyagának (SRS-A) biológiai forrásai. Az aszpirin és a legtöbb nem-szteroid-tipus gyulladásellenes hatóanyag a ciklo-oxigenáz enzimet inhibiálják. Ezek a hatóanyagok gyulladás-ellenes és fájdalomcsillapító hatásúak, ami a ciklo-oxigenáz enzim inhibiáló hatásukból ered. Egy lipoxigenázt inhibiáló anyag az AA861, [2 ,3,5-trimetil-6-( 12-hidroxi-5,10-ciklodeka-diinil)-l,4-beiizokinon] hatását Yoshimoto és munkatársai, Biochim, et Biophys. 713, 470- 473 (1982) közleményükben leírták. C.E.Hock és munkatársai Prostaglandins, 28, 557-571 (1984) közleményükben leírtak egy CGS-5391B ciklo-oxigenáz és lipoxigenáz inhibitor-hatású hatóanyagot. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kimutatott jellemzője, hogy mind a ciklo-oxigenáz, mind a lipoxigenáz enzimeket inhibiálják, a vegyületek gyulladásellenes és anaphylaxia-megelőző hatású klinikai alkalmazását teszi lehetővé. A WO 8501298 számú PCT szabadalmi bejelentésben több benzoxazolon- és benzotiazolon-származékot írtak le, amelyek trombózis és gyulladásos betegségek kezelésére alkalmasak. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik előállítására, ahol az általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomszámu alkilcsoport, Rt jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, metoxicsoport, metilcsoport vagy trifluor-metil-csoport; R2 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomszámu alkilcsoport, 1-3 szénatomszámu alkanoil-csoport vagy benzilcsoport; X jelentése karbonilcsoport, metiléncsoport, iminocsoport, oxigénatom vagy kénatom; n jelentése 1 és 7 közötti egész szám, és Y jelentése sztiril-csoport, metil-csoport, N-metil-anilino-csoport, fenoxi-csoport, tienil-csoport, furilcsoport, piridil-csoport, fenilcsoport vagy mono szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens metilcsoport vagy metoxicsoport. Az (I) általános képletben az alkil-amino-csoportot tartalmazó csoporton az Y szubsztituens és az R2 szubsztituens egymáshoz képest való helyzete, amennyiben jelentésük nem hidrogénatom, nem korlátozott, azonban ezek a csoportok előnyösen a 4-, 5- vagy 6-helyzetben találhatók és legelőnyösebben egymáshoz képest orto-helyzetüek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előnyös csoportja, amelyben X jelentése karbonilcsoport és n jelentése 3. Ebben a csoportban különösen előnyös vegyületek, amelyben Y jelentése fenilcsoport és R, Rí valamint R2 jelentése hidrogénatom. Másik előnyös, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületcsoport az, ahol az általános képletben X jelentése metiléncsoport és n jelentése 1 vagy 3. Különösen előnyös vegyület ebben a csoportban az, amelyben Y jelentése fenilcsoport és R, Rt valamint R2 jelentése hidrogénatom. Harmadik előnyös, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületcsoport az, ahol az általános képletben X jelentése iminocsoport, R jelentése 1—3 szénatomszámu alkilcsoport, Rí jelentése metoxicsoport és R2 jelentése hidrogénatom. Különösen előnyös vegyületek ebben a csoportban azok, amelyekben Y jelentése sztiril-csoport és n jelentése 1 vagy 2, valamint amelyekben Y jelentése fenilcsoport és n jelentése 1 vagy 3. Negyedik, előnyös a találmány szerinti eljárással előállított vegyületcsoport az, ahol az általános képletben X jelentése kénatom és n jelentése 3. Különösen előnyös vegyület ebben a csoportban az, amelyben Y jelentése fenilcsoport, és R, Rt valamint R2 jelentése hidrogénatom. Ötödik, előnyös a találmány szerinti eljárással előállított vegyületcsoport az, ahol az általános képletben X jelentése oxigénatom, Y jelentése sztirilcsoport, metilcsoport, fenilcsoport, tienil-csoport, vagy mono szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens metilcsoport, vagy metoxicsoport, R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomszámu alkilcsoport, Rí jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy klóratom, metoxicsoport vagy metilcsoport, és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomszámu alkilcsoport. Különösen előnyös vegyületek ebben a csoportban azok, amelyekben Y jelentése metilcsoport vagy fenilcsoport, R és Rí jelentése hidrogénatom és n jelentése 1, 3 vagy 5. Továbbá különösen előnyös vegyületek azok, amelyekben Y jelentése fenilcsoport, és R és R2 jelentése hidrogénatom, n jelentése 1, 3 vagy 5 és Rt jelentése metilcsoport, metoxicsoport, fluoratom, vagy klóratom és Rt csoport az 5-helyzetben található. A találmány szerinti eljárással előállított különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek: a 6-[(3-fenil-propil)-amino]-2-benzoxazolon, a 6-[(5-fenil-pentil)-amino]-2-benzoxazolon, a 6-(heptil-amino)-2-benzoxazolon, a 6- [N-metil-N-(3-fenil-propil)-amino]-2-benzoxazolon, az 5-fluor-6-[(3-fenil-propil)-amino]-2-benzoxazolon, az 5-metil-6-[(3-fenil-propil)-amino]-2-benzoxazolon, 2
