198450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(alfa-hidroxi-benzil)-4-fenil-pirrolidin-2-on (gamma-butirolaktámok) előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás gamma-butirolaktámok előállítására. A találmány 'szerint előállítható vegyületnek értékes antlamnéziás hatása van. Ismert, hogy a Rutaceae Clausena anicata-t Afrika bizonyos részein a népi gyógyításban alkalmazzák (I. Mester és munkatársai Planta Medica 32, 81 /1977/). Ismert az is, hogy a Clausena indica Oliv, nyers kivonata kardiovaszkuláris aktivitást mutat, és hogy a Clausena pentaphalla (Roxb.) növényből vékonyrétegkromatográfiás módszerrel izolált két kumarin-származék, mégpedig A- és B-klausmarin, görcsoldó hatással rendelkezik (Dhan Prakash és munkatársai chem. 17, 1194 /1978/, Aboo Shoeb és munkatársai J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1978, 281). A Gausena Lanslum (lour) Skeels leveleiből készített vizes kivonatot a kínai népi gyógyászatban hatékony májvédő szernek tekintik, és heveny, valamint idült vírusos májgyulladás ellen alkalmazzák. Az említett kivonatból (±)3(Sx),4(Rx),5(Rx),7(Sx>3-hidroxi-5<a-hidroxi-benzil)-l-metil-4-fenil-pirrolidin-2-ont (Gausenamidot) izoláltak mint egyik főkomponenst. Gausenamid, valamint a Gausenamidból előállított származékok állatkísérletekben antiamnéziás és cerecrális hipoxia elleni hatásúnak bizonyultak. Tekintettel arra, hogy a további farmakológlai vizsgálatokhoz nagyobb mennyiségű hatóanyagra van szükség, ugyanakkor a nehézkes extrahálási eljárás miatt 4 kg szárított levélből mindössze 1,5 g anyag nyerhető, igény mutatkozott a hatóanyagok kémiai szintézisére alkalmas eprás iránt. A találmány tárgya eljárás C(3)-C(4)-transz-konflgurációjú fi) általános képletű 5-fa-hidroxi-benziI)-4- -fenil-pirrolidin-2-on-származékok előállítására racemát alakjában. Az (I) általános képletben R1 jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, és R2 jelentése hidrogénatom vagy -halogénatom. A találmány szerinti eljárásra az jellemző, hogy egy (II) általános képletű vegyületet a (II) általános képletben R1 és R2 jelentése a fenti - közömbös szerves oldószerben, bázis és adott esetben segédanyagjelenlétében oxidálunk. Meglepő módon a találmány szerinti eljárás során kizárólag az (I) általános képletű C(3)-C(4)-transz-konfigurációjú lúdroxilezett termék keletkezik jó hozammal. Az eljárás előnye, hogy rövid időn belül és különösebb ráfordítás nélkül nagyobb mennyiségű anyagot szolgáltat. Előnyös az is, hogy a (II) általános képletű kiindulási vegyidet megfelelő megválasztása útján a végtermék sztereokémiája befolyásolható, azaz célirányosan egyes sztereoizomerek állíthatók elő. Amennyiben kiindulási anyagként például (±)4- (Sx),5(Rx),7(sx)-5-(a-hidroxi-benzil)-l -metil-4-fenil-pirrolidin-2-ont alkalmazunk, a reakciót az A) reakcióvázlattal szemlélte thetj ük. Oxidálószerként szerves vagy szervetlen peroxo-vegyületeket, például peroxoecetsavat, klór-perbenzoesavat vagy molibdén-peroxid/piridin-komplexet, továbbá oxigént, ózont vagy oxigénátvivő anyagokat, például 2-szulfonll-oxaziridint alkalmazhatunk. Oldószerként a szokásos közömbös szerves oldószerek jöhetnek számításba, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak meg. Ide sorolhatók például szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol, hexán, ciklohexán vagy ásványolaj-frakciók, éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán, alkoholok. péládul metanol, etanol, izopropanol, propanol, halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, triklór-metán, tetraklór-metán vagy 1,2-diklór-etán, végül jégecet vagy hexametil-foszforsav-triamid. A felsorolt oldószerek elegyel szintén alkalmazhatók. Bázisként az enolátképzéshez szokásosan használt bázisokat alkalmazhatjuk. Előnyösen bázisként az alábbiakat nevezzük meg: alkálifém-alkoholátok, alkálifém-hidridek, vagy szerves alakálifém-vegyületek, így például nátrium-, illetve kálium-metanolát, -etanolát, kálium-terc-butanolát, nátrium-hidrid, nátrium-amid, Iftium-diizopropilamid, butil-lítium vagy fenil-lítium, továbbá tercier amlnok, péládul 1,5-diazabiciklo(4,3,0]non-5-én vagy 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7- -én. Különösen előnyben részesítjük a lítium-diizopropilamld, lítium-hexametil-piperidid, valamint az n-, szék- vagy terc-butillftium és a fenil-lítium alkalmazását. A bázis, az oldószer, valamint az adott esetben alkarnazásra kerülő segédanyag megválasztása a mindenkori oxidálószertől függ. Az adott esetben alkalmazandó segédanyagok olyan vegyületek, amelyek a közbenső lépcsőként in situ keletkező hidroxiperoxidokat képesek redukálni, ami főleg akkor fontos, ha oxidálószerként molibdén-peroxid/piridin-komplexet vagy oxogént használunk. Előnyösen foszfltokat alkalmazunk, előnyösek például az alábbiak: trialldl- vagy triaril-foszfltok, így például trimetil-foszflt, trietlI-fosz.fit, triporpil-foszflt, triizopropil-foszílt, tributil-foszfit vagy trifenil-foszflt. Előnyösen úgy járunk el, hogy molibdén-peroxid/piridin-komplexet vagy oxigént alkalmazunk oxidáló szerként, hexamatil-foszforsav-triamidot reakcióközegként és valamilyen foszfltot segédanyag gyanánt. Különösen jó hozamhoz jutunk, ha oxigénnel oxidálunk valamilyen oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy hexametll-foszforsav-triamidban vagy e kettő elegyében, trietil-foszfit jelenlétében .Bázisként előnyösen lftium-diizopropilamidot vagy butil-lítiumot használunk. A reakcióhőmérséklet -100 és +20 °C közötti, előnyösen -80 és 0 °C közötti hőmérséklet. 1 A találmány szerinti hidroxilezést légköri nyomáson végezhetjük, de dolgozhatunk emelt vagy csökkentett nyomáson is. Általában légköri nyomáson hidroxilezünk. A találmány szerinti eljárás során 1 mól kiindulási anyagra I - 5 mól, előnyösen 1 -2,5 mól bázist, valamint 0,5-5 mól, előnyösen 0,5-2 mól segédanyagot számítunk. Általában ügy járunk el, hogy először alkalmas oldószerben bázis segítségével a (11) általános képletű vegyületet enolátját készítjük el, majd foszfltot adagolva addib buborékoltatunk tiszta oxigéngázt az oldaton keresztül, míg vékonyrétegkromatográflásan változás már nem észlelhető. A reakdóelegyet a szakember számára ismert, szokásos módon dolgozzuk fel. A (II) általános képletű kiindulási vegyületek újak, és oly módon állíthatjuk elő Őket, hogy egy (III) általános képletű aldehidet - a (III) általános képletben R1 és R2 jelentése a fenti - egy (IV) általános képletű vegyülettel — a (IV) általános képletben R2 jelentése a fenti, míg X jelentése -MgBr, -MgG, -Li vagy -Ti(OCH(CH3)2)3 - alkalmas közömbös szerves oldószerben -20 és + 50 °C közötti, előnyösen -10 és +30 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, és a kapott. 198.450 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
