198450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(alfa-hidroxi-benzil)-4-fenil-pirrolidin-2-on (gamma-butirolaktámok) előállítására
1 2 terméket kívánt esetben a 7-es helyezett! szénatomon epimerízáljuk. Különösen alkalmasak az olyan (IV) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése -MgCl, -MgBr vagy -fí(OCH(CH3)2)3. Oldószerként az olyan közömbös szerves oldószereket alkalmazzuk, amelyek szerves fém vegy ületek reakcióiban általában használatosak. Ide tartoznak például az éterek, így dietll-éter vagy tetrahidrofurán, adott esetben hexánnal elegyítve. A reagáltatást az irodalomból ismert eljárásokkal analóg módon végezzük (ilyen eljárások, lásd pl. D. Seebech, B. Weidmann és L. Widler: Modern Synthetic Methods 1983 c. munkájában (Verlag Salle und Suerlander a 217. oldalon, vagy Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie XIII.2a. sz. kötetében, a 89., illetve 302. oldalon, vagy N.L. Drake és G.B. Woke, Organic Synthesis, Coll. Vol. II, a 406. oldaltól kezdve /1963/). A (ID) általános képletű' vegy öleteket izomerek, izomerelegyek, racemát vagy optikai antipódok alakjában vihetjük reakcióba. Előnyösen a C(4)-C(5)-cisz-konfigurációjú (III) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk. Az alkalmazott szerves fémreagenstől függően először a 7-es szénatom tekintetében R-konfiguráclójű (Ila) általános képletű vegy illetek keletkezhetnek (ahol R1, R2 és R2 jelentése a fenti), amelyeket (V) általános képletű vegyületté oxidálunk, majd az (V) általános képletű vegyületet redukálás útján 7-S-konfigurációjú (Ilb) általános képletű vegyületté epimerizáljuk. Az oxidálást /(II) -*■ (V)/ ismert eljárásokhoz analóg módon végezzük, dimetil-szulfoxidot használva oxidálószerként, valamilyen anhidrid, előnyösen trifluor-ecetsavanhidrid adagolása közben, alkalmas oldószerben. Oldószerként az alábbiak alkalmazhatók: halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán, kloroform, vagy szénhidrogének, például benzol, toluol, hexán vagy éterek, így dietil-éter, dioxán vagy tetrahidrofurán, vagy a felsoroltak elegyei (analóg eljárásként lásd például S.L. Huang, K. Omura és D. Swern módszerét, Synthesis 1980, 297). A redukálás során /(V) -*• (IIb)f a szokásos redukáló szereket alkalmazhatjuk. Különösen előnyösek az alábbiak: fémhidridek és komplex fémhidridek, így például lítium-borát, lítium-hidrido-barátok, nátrium-hidrido-borátok, boránok, nátrium-hidrido-aluminátok, lítlum-hidrido-aluminátok vagy «ónhidridek. Különösen előnyösen lftium-hidrido-borátokat, így lítíum-hidrido-trietil-borátot vagy lítium-hidrido-trisz(l-metilpropil)borátot, vagy nátrium-bór-hidridet alkalmazunk. Oldószerként a hidridekkel végzett redukálás során szokásosan használt közömbös szerves oldószereket alkalmazhatjuk. Étereket, így dietil-éter és tetrahidrofurán alkalmazását előnyben részesítjük. A redukálást ismert módszerekhez analóg módon végezzük (W. Friedrichsen a Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie VIII/lb sz. kötetében, a 145. oldaltól kezdve, H.C. Brown, S. Krishnamurthy, Chem. Commun. 1972. 868. o., A hajós a Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie IV/ld sz. kötetében, a 267. oldaltól kezdve). A (Ila) általános képletű vegyületek eplmerizálását- egyéb módszerekkel (például 0. Mit8onobu, Synthesis 1981, 1. oldaltól kezdve) is végezhetjük. Amennyiben például (+)-(4Sx),(5Rx)-5-formiI-l-metil-4-fenil-pirrolidin-2-ont alkalmazunk kiindulási anyagként, a reakciót a B) reakcióvázlattal írhatjuk le. Ha szerves fémreagensként a könnyen előállítható Grignard-vegyöleteket (a (IV) általános képletű vegyidéiben X jelentése -MgCl, -MgBr) alkalmazzuk, kizárólag a 7-R-konfigurációjú (Ha) képletű vegyületek keletkeznek, amelyek az említett módon epimerizálhatók. Mind a 7-R-, mind a 7-S-konfigurációjú vegyületek, valamint iromerjeik izomerelegyeik, racemátjaik és optikailag aktív formáik a találmány szerinti eljárás segítségével (I) általános képletű vegyületekké lűdroxilezhetők. A (IV) általános képletű szerves fémvegyületek ismertek, és ismert módszerekkel állíthatók elő (K. Nützel a Houben Weyl Methoden der Organischen Chemie XIII/2a sz. kötetében, 47. oldaltól kezdve). A (III) általános képletű aldehidek új vegyületek, és a C) reakcióvázlat szerint állíthatók elő (e reakcióvázlaton R1 és R3 jelentése a fenti, míg R4 és R5 azonos vagy eltérő jelentésű, és 1—4 szénatomos alkilosoportot jelent). A C) réakcióvázlaton bemutatott reakciósor szerint az a) lépésben egy általános képletű vegyületet (VII) általános képletű vegyülettel a (VII) általános képletben R1 jelentése a fenti, míg Y jelentése halogénatom, előnyösen bróm- vagy jódatom, diazocsoport vagy -0S02C6H4CH3 vagy -0S020CH3, előnyösen azonban jódatom - reagáltatunk, adott esetben bázis, így nátrium, nátrium-hidrid, nátrium-amid, butil-lítium vagy lítium-diizopropil-amid jelenlétében, megfelelő oldószerben (pl. dietil-éterben, tetrahidro-. furánban, dímetil-formamidban vagy hexametil-foszforsav-triamidban), -20 és *80 °C közötti, előnyösen 0 és +40 °C közötti hőmérsékleten. Oldószerként a dimetil-formamidot részesítjük előnyben,, ez esetben bázisként a nátrium-hidrid előnyös. A reagáltatást és a feldolgozást szakember számára ismert módon végezzük. A b) lépésben a (Vili) általános képletű vegyületet a P. Pachaly (Chem. Bér. 104 (2), 412-439 /1979/) módszeréhez analóg módon hidrolizáljuk és dekarboxilezzük, majd a kapott (IX) általános képletű vegyidet C(4)-C(5)-cisz- vagy -transz-elegyét kívánt esetben általános Ismert kromatográfiás vagy átkristályosítási módszerrel szétválasztjuk. A következő reakciókhoz az izomerelegyet, de külön-külön a cisz-, illetve transz-izomereket is felhasználhatjuk. Előnyösen a (IX) általános képletű vegyidet izomerelegyét szétválasztjuk és az egyes izomerekkel, előnyösen a C(4)-C(5)-cisz-konfigurációjú izomerekkel folytatjuk a szintézist. A c) lépésben a (IX) általános képletű vegyületet (X) általános képletű vegyületté redukáljuk. A redukálás módszere és körülményei az (V) általános képletű vegyidet redukálásával kapcsolatban már elmondottakkal egyeznek. A d) lépésben a (X) általános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyületté oxidáljuk. Az oxidálás módszere és körülményei a (Ha) -*■ (V) oxidálás kapcsán elmondottakkal azonosak. A (VI)-általános képletű kiindulási vegyületek az irodalomból Ismertek, illetve az izodalomban leírt módszerekkel állíthatók elő (G.H. Cocolas, W.H. Hartunk: J. Am. Chem. Soc. 79, 5203 /1957/, F. Zymolkowski, P. Pachaly: Chem. Bér. 100, 1137 /1967/)., 198.450 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
