198447. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 198.447 2. Kísérlet A kísérleti vegyületek javító hatása a táplálék áthaladásának (gastrointestinal transit) dopaminnal előidézett visszatartására egerekben. Körülbelül 22 g súlyú, ddY törzsbeli hím egereket éjszakán át koplaltattunk, majd a kísérleti vegyületeket 0,5%-os karboxi-metil-cellulózban szuszpendálva az egereknek orálisan beadtunk. 30 perccel később 2 mg/kg dopamint sóoldatban oldva vagy csak sóoldatot intraperitoneálisan beadtunk az egereknek, majd közvetlenül ezután faszénlisztet (5%-os faszénpor 10%-os 10 gumiarábikumban szuszpendálva) adtunk be nekik. 20 perccel később az állatokat leöltük, és emésztőszervüket a gyomortól a vakbélig izoláltuk. A gasztrointesztinális áthaladást úgy állapítottuk meg, hogy kiszámítottuk a bél teljes hosszát a gyomorkapu (pylorus) és a vakbél között és a bélnek azt a hosszát, amelyen át faszénlisztet szállított a gyomorkaputól. A Student-féle t-teszttel statisztikus analízist végeztünk, páratlan megfigyelésekre. Az eredényeket a 2. táblázat szemlélteti. 2. táblázat Kísérleti csoport Dózis (mg/kg, p.o.) n Gasztrointesztinális áthaladás (% ± st.hiba) Javulás % Kontroll _ 10 53,3 ± 2,0XX Csak dopamin — 12 31,7 ±3,2 2.vegyület*dopamin 30 11 43,9 ± 2,8XX 56,5 Kontroll _ 11 53,3 ± 2,0XX Csak dopamin — 12 31,7 + 3,2 3 .vegy üle t+d opamin 10 44,0 ± 4,7X 56,9 Kontroll _ 10 50,1 ±3,0XX Csak dopamin — 10 25,0 + 3,4 18,vegy ülehdopamin 30 10 43,0 + 6,5X 71,7 Kontroll _ 12 51,8 ± 1,7XX Csak dopamin — 13 35,9+ 2,1 31 .vegy ület*dopamin 30 12 45,2 ± 3,0X 58,5 Kontroll _ 10 54.5 ± 3,4TM Csak dopamin — 10 32,9 ±3,1 34.vegyület«dopamin 30 11 46,6 ± 3,4X 63,4 Kontrol _ 22 50,9 ± 2,lxx Csak dopamin Me toklopramid. HC1+ — 22 32,1 ± 2,0 dopamin 30 9 37,2 ±3,2 27,1 Kontroll _ 22 50,9 ± 2,1xx Csak dopamin Trimetobenzamid.HG ■fr 22 32,1 ± 2,0 dopamin 30 13 38,2 ±3,8 32,4 x és xx: szignifikánsan eltér a dopaminnal P < 0,05, illetve P< 0,01 kezelt csoportoktól. Az eredményekből látható, hogy a találmány szerint vegyületek a gasztrointesztinális áthaladást - amit 30 mg/kg dózisú dopaminnal gátoltunk - jelentősen javították, de az antiemetikumok: a metoklopramid.HCl és a trimetobenzamid.HG nem fejtett ki ilyen hatást, csak sokkal kisebb mértékben. 3. Kísérlet A kísérleti vegyületek megszüntető hatása vadászkutyákban apomorfinnal előidézett hányásra. Körülbelül 8 kg tömegű hím vadászkutyát éjszakán át koplaltattunk. A kísérleti vegy öleteket 0,5%-os karboxi-metil-cellulózban szuszpendálva vagy oldva a kutyáknak orálisan beadtuk, majd 45 perccel később a kutyákat megetettük. 15 perc múlva 100 mg/kg apomorfint sóoldatban oldva szubkután beadatunk az 5Q állatoknak, és a hányással kapcsolatos eseményeket 60 percig megfigyelt ük. Amint ez várható volt, az eredmény az, hogy a metoklopramid-HG és a trimetobenzamid-HG jelentős hányás elleni hatást mutattak 1 mg/kg, illetve 30 mg/kg dózisokban. A 2. vegyület azonban csak cse- 55 kély hányás elleni hatást mutatott 30 mg/kg dózisban, 4. Kísérlet Akut toxikológiai tanulmány egerekben. öt hetes, hím ICR egereket használtunk minden meghatározáshoz. A khérleti vegyületeket 2-4 külön- 60 böző dózisban az egereknek intravénásán beadtuk és 4
