198447. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 az LDjo értékeket kiszámítottuk (up and down method). Az eredményeket a 3. táblázat szemlélteti. 3. táblázat Kísérleti vegyület LDjo (mg/kg) 2. vegyület 190,6 3. vegyület 62,6 5. vegyület 94,0. 6. vegyület 39,2 8. vegyület 85,1 19. vegyület 70,8 23. vegyület 74,1 25. vegyület 87,1 31. vegyület 104,7 32. vegyület 112,2 34. vegyület 44,7 35. vegyület 61,7 47. vegyület 68,5 48. vegyület 83,2 51. vegyület 85,9 53. vegyület 77,6. Az alábbi, a készítmények összetételét előíró példák és a vegyületek előállítására szolgáló példák csupán szemléltető jellegűek és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák, mivel ezek számos variációja lehetséges anélkül, hogy a találmány tárgyától és szellemétől eltérnének. 1. Előíró példa Kapszula készítmény (kemény kapszula) 2. példa szerint vegyület Laktóz Gabonakeményítő Magnézium-sztearát 50 mg megfelelő mennyiség 20 mg 1 mg > 130 mg-ra 2. Előíró példa Tabletta készítmény 5. példa szerinti vegyület Laktóz Gabonakeményítő Magnézium-sztearát Hidroxi-propil-metil-cellulóz Polietilénglikol Titán-oxid 50 mg megfelelő mennyiség 20 mg 2 mg 8 mg 1-mg 1 mg 210 mg-ra 3. Előíró példa Granulált készítmény 2. példa szerinti vegyület Laktóz D-mannlt Hidroxi-propil-cellulóz Talkum 100 mg megfelelő mennyiség 500 mg 20 mg 2 mg 1.000 mg-ra 4. Előíró példa Injekció készítmény 6. példa szerinti vegyület (hidroklorid) 50 mg Qtromsav 0,5 mg Nátrium-lüdroxid megfelelő mennyiség Desztillált víz injekciós célra megfelelő mennyiség 1 ml-re 5. Előíró példa Kúpkész ítmény 48. példa szerinti vegyidet (hidroklorid) 50 mg Kemény zsiradék 1 250 mg 1 300 mg-ra 1. Referencia példa 4-[2-(Dimetil-amino)-etoxi]-benzaldehid 61,1 g p-hidroxi-benzaldehid 240 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához 138 g kálium-karbonátot, 80,7 g 2-dimetil-amino-etil-kloridot és 30 ml izopropil-étert adunk. Az elegyet 60 °C-on 1,5 órán át keverj ük. Majd a reakcióelegyet lehűtjük, 720 ml vízbe öntjük és az egészet kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vizes sósavval extraháljuk. A vizes fázist nátrium-hidroxid vizes oldatával meglúgosítjuk és etil-aceáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot desztillálva 69,1 g színtelen olajat kapunk, forráspontja 142- 144 °C (5,3 mbar). NMR-spektrum ő (CDC13) ppm: 2,34 (6H, s), 2,76 (2H, t, J=óHz)’ 4,15 (2H, t, J=6Hz), 7,02 (2H, d, J=9Hz), 7,82 (2H, s, J=9Hz), 9,87 (1H, s), 2. Referencia példa 4-[ 241 -Pirrolidinil )-etoxi j-benzaldehid 2,29 g 4-(2-bróin-ctoxi)-benzaldehid, 1,42 g pirrqlidin és 2.07 g kálium-karbonát keverékét 8 ml N,N-dimetil-formamidban 60 °C-on 2 órán át keverjük. Az elegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá és az egészet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vizes sósavval extraháljuk. A vizes fázist kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot desztillálva 1,72 g színtelen olajat kapunk, forráspontja 170 °C (6,6 mbar). NMR-spektrum S (CDC13) ppm: 1,60-2,27 (4H, m), 2,44-2,80 (4M, m), 2,93 (2H, t, J=6Hz), 4,19 (2H, t, J=6Hz), 7,01 (2H, d, J=9Hz), 7,82 (2H, d, J=9Hz) 9.87 (lH.s). Az 1. és 2. referencia példákban leírt módon állítjuk elő a 3. referencia példa szerinti vegyületet. 3. Referencia példa 4-(2-Piperidino-etoxi)-benzaldehid Színtelen olaj, forráspontja 160-162 °C(8mbar). NMR-spektrum 5 (CDQ3) ppm: 1,12-1,76 (6H, m), 2,27-2,61 (4H, m), 2,79 (2H, t, J=6Hz),4,l8 (2H, t, J=6Hz), 7,00 (2H, d, J=9Hz), 7,82 (2H, d, J=9Hz) 9.87 (1H, s). 4. Referencia példa 4-[2-(Dimetil-amino)-etoxi]-benzaldoxim 154 g 4-(2-fdimetil-aminoj-etoxiJ-benzaldehid és 59,9 g hidroxil-amin-hidroklorid keverékét 600 ml etanolban 10 percig forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, a csapadékot, ami a termék hidrokloddja,kiszűrj ük, így halványsá.ga kristályokat kapunk, olvadáspontja 174-175 °C. A kristályokat 150 ml vfz-198.447 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
