198447. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

2

hasonlókkal. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények legelőnyösebb alakjukban tehát a találmány szerinti hatóanyag mellett még egy nem-toxikus gyógyszerészeti hordozót tartalmaznak. Szilárd hordozók például a laktóz, magnézium-sztearát, kalcium-sztearát, keményítő, D-mannit, kristályos cellulóz vagy hasonlók. Folyékony hordozók például a víz, szezámolaj, olívaolaj, propilénglikol vagy hasonlók. A találmány szerinti hatóanyagok célszerűen beadhatók olyan készítményekben, amelyek a hatóanyagot az alábbi dózistartományban tartalmazzák, A beadás és dózis számos módjához megfelelő gyógyszerészeti formák széles skálája alkalmazható. Orális beadásra a hatóanyag és a gyógyszerészeti hordozóanyag lehet például por, granulátum, pirula, tabletta, kapszula, szögletes tabletta, elixir, szirup vagy más folyékony szuszpenzió vagy emulzió formájában, parenterális beadásra pedig a készítmények lehetnek steril oldatok alakjában. Rektális beadáshoz a készítmények lehetnek kúp formájában.

A találmány szerinti vegyületek felhasználásának módja abban áll, hogy a vegyületekct belsőleg vagy külsőleg alkalmazzuk, előnyösen orálisan vagy parenterálisan és előnyösen keverve egy gyógyszerészeti hordozóval, például valamely fenti készítmény formájában vagy kapszulába töltve, az élő állati testben a kezelendő állapotoknak és ezek szimptómáinak enyhítésére. A vegyületek alkalmazhatók például körülbelül napi 1,0-1000 mg mennyiségben orális beadás esetében és körülbelül napi 1,0 -500 mg mennyiségben parenterális beadás esetében. Az egységdózist előnyösen napi megfelelő számban, tipikusan háromszor adjuk be.

Az egységdózis az egy bizonyos időtartam alatt beadott napi dózisok számától függően változhat. A megfelelő klinikai dózist természetesen összhangban kell hozni a beteg állapotával, korával és súlyával, és magától értetődő, hogy a találmány szerinti vegyületek megnövelt aktivitása csökkent mellékhatásaikkal együtt számos változatra alkalmassá teszi ezeket. Ezért a találmány oltalmi körét a fenti pontos dózishatárok nem korlátozzák. A pontos dózist, mind az egységdózis, mind pedig a napi dózist természetesen az elfogadott orvosi elvek alapján kell megállapítani.

Az alábbi kísérletek a találmány szerint előállított vegyületek kiváló hatását mutatják (a vegyidet száma a példa-vegy ület számát jelenti), összehasonlító vegyületekként a metoklopramid-hidrokloridot (IIIHC1) és a trimetobenzamid-hidrokloridot (II Cl) használva.

1. Kísérlet

A kísérleti vegyületek összehúzó hatásai tengerimalac izolált csípőbelére.

Körülbelül 450 g tömegű hím Hartley tengerimalacokat leöltünk és csípőbelüket kivágtuk. Ezután ezekből 1,5-20 cm hosszú, ép csíkokat készítünk. A preparátumokat függőlegesen felfüggesztettük egy szervfürdőben, amit 37 °C-os Krebs-Hanseleit-féle oldattal megtöltöttünk, és az oldaton 95% oxigént és 5% széndioxidot tartalmazó gázkeveréket vezettünk át. A preparátumok ritmikus összehúzódásait izotóniásan mértük. A kísérleti vegyületek hatásait mint a kísérleti vegyidet relatív százalékos értékét állapítottuk meg, 10'6Macetil-kolinnak előidézett összehúzódások ellenében. Az eredményeket az 1. táblázat szemlélteti.

1. táblázat

Kísérleti vegyidet

EDjoíMf

2. vegyidet

6,0 x IO'7

3. vegyidet

4,6 x 10 7

5. vegyidet

1,8.x 10'

6. vegyidet

4,0 x 10'7

7. vegyidet

3,0 x 10'7,

8. vegyidet

1,6 x 10'6

14. vegyidet

6,9 x 10‘7

19. vegyidet

5,0 x lO*7

23. vegyidet

3,0 x 10"7

24. vegyidet

6,1 x 10-7

25. vegyidet

6,8 x 10'.7

31. vegyidet

4,2 x 10'7

32. vegyidet

1,4 x IO*7

34. vegyidet

1,2 x 10'7

35. vegyidet

4,9 x 10‘7

36. vegyidet

3,4 x 10'7.

37. vegyidet

1,8 x 10-1

38. vegyidet

3,5 x 10'7

39. vegyidet

3,9 x 10'7

40. vegyület

6,0 x 10‘7

41. vegyület

1,3 x 10'7

42. vegyület

<10‘7

43. vegyület

<10‘7

45. vegyidet

4,6 x 10~6

47. vegyidet

3,0 x lO-6

48. vegyület

5,1 x 10’7

51. vegyidet

6,1 x 10'7

52. vegyidet

4,5 x 10"7

53. vegyület

4,6 x 10'7

55. vegyület

1,3 x I0-6

56. vegyület

3,2 x IO’7

57. vegyidet

9,3 x IO'7

58. vegyület

4,2 x 10‘7

59. vegyidet

6,2 x 10'7

62. vegyidet

3,9 x 10'7

63. vegyidet

5,0 x 10'7

Metoklopramid-HQ

6,3 x 10“6

Trimetobenzamid-HCl

1,5 x 10'6

x Az a dózis, amely az acetil-kolin által előidézett összehúzódás 50%-át váltotta ki.

Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a 2. vegyidet összehúzó hatása körülbelül 10-szer, illetve kö’ rülbelül 2,5-ször erősebb, mint a metoklopramid•HCl, illetve a trimetobenzamid-HCl hatása.

198.447

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

3