198447. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás az fi) általános képletű új amld-szárniazékok és savaddiciós sóik, valamint hatóanyagként ezeket a vegyületeket tartalmazó, a gyomormotilitást aktiváló gyógyászati készítmények előállítására, amelyek ilyen típusú betegségek kezelésére alkalmazhatók. Ismeretes, hogy a (II) képletű N-[4-[2-dimetil-amino)-etoxi]-benzil]-3,4,5-trimetoxi-benzamid (kereskedilmi neve trimetobenzamid, The United States Pharmacopeia XXI, 1094/1985/) csak mint antiemetikum (hányás, hányinger elleni szer) használható, és nem alkalmazható a gyomormotilitás aktiválására. A nem fekélyes diszpepszia (emésztési zavar), így gyomorbántalom és hasi puffadás részben a gyomormotilitás csökkenésének a következménye. Ezért kell beadni egy olyan gyógyszert, amely a gyomormotilitást aktiválja, s így ezeket a szimptómákat is enyhíti. Ezldeig mint a gyomormotilitást aktiváló gyógyszer a (111) képletű 4-amino-5-kJór-N-[(2-dietil-arnino)-etil]-2-metoxi-benzanüd (kereskedelmi neve metoklopramid, The Merck Index 10th Edition, 6019) volt ismeretes. De ez a gyógyszer antiemetikus hatású is. Az olyan gyógyszerek, mint ez is, nem felelnek meg a gyakorlati felhasználásra, mert nem elég hatásosak és komoly mellékhatásaik vannak. Szükség volt teliát a gyomormotilitást aktiváló új és használható gyógyszerre. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű amid-származékok - a képletben R, Hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxi-, rövidszénláncú alkil-, halogén-, adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttul szubsztituált aminocsoport, nitro-, ciano- vagy adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált szulfamoilcsoport, R2 hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxi-, rövidszénláncú alkil-, halogén-, amino-, nitrocsoport, vagy R] és R2 együtt metiléndioxicsoportot képezhet, R3 hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, halogénvagy aminocsoport, R4 és Rs azonosak vagy különbözőek, jelentésük egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport vagy R4 és R5 a nitrogénatommal együtt I-pirrolidinil- vagy piperidinocsoportot képez - és gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik kitűnő hatást mutatnak a gyomormotilitás aktiválásában. A találmány tárgyát képezi az eljárás az új (I) általános képletű amid-származékok előállítására, továbbá a gyomorbeállítás aktiválására alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, amelyek erre a célra hatásos mennyiségben egy vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak. Az (l) általános képletű vegyületek definíciójánál a rövidszénláncú kifejezés 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncra vonatkozik. Ezért az Rj, R2.R3.R4 és R5 szimbólumok körébe tartozó rövidszénláncú alkilcsoportok metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butilcsoport stb. A rövidszénláncú alkoxicsoport például metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxicsoport stb. Az Rj', R2 és R3 halogéncsoport fluor-, klór* és brómesoport stb. Az adott esetben rövidszénláncú alkilcsoport tál szubsztituált aminocsoport például amino-, metil-amino-, dlmetil-amlno-, dietil-aminocsoport stb. és az adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált szulfamoilcsoport például a szulfamoil-, metil-amlno-szulfonil-, dimetil-amino-szulfonilcsoport stb. ’ Az (I) általános képletű vegyületek a szokásos eljárásokkal gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóikká alakíthatók, és a szabad bázisok kívánt esetben az így kapott sókból felszabadíthatok. Az (I) általános képletű amid-származékok gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sói például az ásványi sók, így hidrokloridok, hidrobromidok, nitrátok, szulfátok, foszfátok és hasonlók vagy a szerves savakkal képezett sók, így az acetátok, maleátok, fumarátok, citrátok, oxalátok, laktátok, malátok, tartarátok és hasonlók. Az (I) általános képletű új amid-származékokat a találmány szerint a következőképpen állítjuk elő: egy (IV) általános képletű karbonsav - a képletben R,, R2 és R3 a fenti jelentésűek - funkciós származékát, így kloridját vagy más halogenidjét, anhidridjet vagy vegyes anhidridjét egy (V) általános képletű amino-származékkal - a képletben R4 és Rj a fenti jelentésűek - bázis jelenlétében vagy anélkül és iners szerves oldószer jelenlétében reagáltatunk. Az ebben az eljárásban használható bázisok például a piridin, pikolin, lutidin, kollidin, N-metil-piperidín, N-metil-pirrolidin, N-metilmorfolin, trietil-amin, kálium-karbonát, nátrium-karbonát vagy hasonlók. A reakcióban használt oldószer lehet bármilyen fajta oldószer, amely a reakciót nem gátolja. Iners szerves oldószerek, amelyek használhatók, például az éter, benzol, toluol, etil-acetát, tetralüdrofurán, dioxán, klorform, metilén-diklorid, dlmetil-szulfoxid és N,N-dimetil-formamid. ' A reakciót általában 0 °C és a reakcióban alkalmazott oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon végezzük. Az (V) általános képletű kiindulási vegyületek — amelyek legtöbbje új vegyület — az (A) reakcióvázlat szerint állíthatók elő, a képletekben R4 és Rs a fenti jelentésűek és X halogénatom. ’ A találmány szerint előállított legfontosabb vegyületek például a következők: N-[4-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-benzil]-3,4-dimetoxi-benzamid, N-[4-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-benzil]-3,4-dimetoxi-benzamid-hidroklorid, 3.4- me tilén -dioxi-N- (4- [ 2-( I -pirrolidinil)-e toxi J-benzilj-benzamid, 3.4- dimetoxi-N-[4-[2-(l-pirrolidinil)-etoxi}-benzil]-benzamid, N-[4-[2-(dimetil-amino)-etoxi}-benzilj-4-etoxl-3--metoxi-benzamid, N-[4-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-benzil]-2-metoxi-5- -szulfamoil-benzamid és 4-amino-5-klór-2-metoxi-N-[4-[2-(l-pirrolidinil)-etoxi]-benzil]-benzamld. ■ Az (1) általános képletű vegyületek beadhatók per os, például pirulák vagy tabletták alakjában, amelyekben azok együtt lehetnek a szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokkal, a vegyületeket hagyományos módon keverve a szokásos hordozó vegy segédanyagokkal, így talkummal, magnézium-sztearáttaí,keményítővel, laktózzal, zselatinnal, némely gumival és 198.447 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
