198445. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-amino-4-hidroxi-valeriánsav származékok előállítására
1 2 ló vegyületekké alakíthatók át. Például a nyilvánosságra hozott 143 746 és 184 550 sz. európai szabadalmi bejelentésekben leírt módon karbonsavakkal vagy karbonsav-származékokkal (kondenzálhatok és ennek következtében vérnyomás csökkentő reningátló vegyöleteket eredményeznek. > A renin a vesékből kerül a vérbe és ott az anglotenzinogén hasadást idézi elő az angiotenzin (I) dekapeptid és más szervekben az angiotenzin II oktapeptiddé hasad. Ez utóbbi megnöveli a,vérnyomást mind közvetlenül, artériás szűkítés következtében, mind indirektbe, azáltal, hogy szabaddá teszi a nátrium-ionokat visszatartó aldoszteron hormont a mellékvesékből, amivel az extracelluláris folyadéktérfogat növekedése jár. Ez az emelkedés magára az angiotenzin II hatására vagy az abból hasadási termékként képződött angiotenzin III heptapeptid hatására vezethető vissza. A renin enzimes aktivitásának gátlói az angiotenzin I képződésének csökkenését idézik elő. Ennek következményeként csekélyebb mennyiségű angiotenzin II keletkezik. Ezen aktív peptidhormon csökkentett koncentrációja a közvetlen okozója a reningátló vérnyomás csökkentő hatásának. A reningátlók hatását többek között kísérletileg in vitro teszttel mutatjuk ki, mímeilett az angiotenzin I képződésének csökkenését különböző rendszerekben (humánplazma,tisztított humán renin szintetikus vagy természetes renin szubsztrátumokkal együtt) méijük. A találmány szerinti vegyületekből előállítható reningátlók in vitro rendszerekben már kb. lO 6 - kb. 10'^ mól/! koncentrációknál gátlóhatást mutatnak. A találmány szerinti vegyületeket ismert módon analgetikus hatású, polipeptidekhez hasonló vegyületekké alakíthatjuk át, például olyan vegyületekké, amelyek az enkefalin-Ieépítő aminopeptidázt gátolják. A találmány különösen az olyan (I) általános képletű vegyületek és ezek savaddiciós sóinak az előállítási eljárására vonatkozik, amelyekben az R1 szubsztituenst és a hidroxilcsoportot hordozó szénatomok mindketten S-konflgurációjúak, és az R2 helyettesítőt hordozó szénatom R-vagy S-konfigurációjú. A találmány elsősorban az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol R1 jelentése dklohexil-metil-csoport, R2 jelentése izopropilcsoport, és R3 jelentése n-butil-amino-csoport, és az R1, R2 szubsztitucnseket és az OH-csoportokat hordozó szénatomok S-konflgurációjúak. A találmány mindenekelőtt a példákban megnevezett vegyületek előállítására vonatkozik. A következőkben a találmány szerinti eljárást ismertetjük. ■ Egy (II) általános képletű vegyületet a következőképpen alakítunk át (V) általános képletű vegyületté: Egy (II) általános képletű allil-alkohol észterezését egy (III) általános képletű savval, amelyben R° jelentése hidrogénatom, (VII) általános képletű allilészterré — amelyben Rl, R2 és Ra jelentése a fenti — a szokásos észterező módszerek egyikével végezhetjük el, például egy savas katalizátor jelenlétében, pl. egy proton-tartalmú sav, például kénsav, sósav, vagy bróm- Hdrogénsav, foszforsav jelenlétében, vagy valamely erős szerves sav, így egy aril-szulfonsav, pl. p-toluol-szulfonsav, vagy alkil-szulfonsav, pl. metán-, vagy trifluor-metán-szulfonsav jelenlétében, egy protonmentes Lewis-sav-katalizátor, például bór-trifluorid-éterát vagy vízmentes cinksók, pl. cink-klorid jelenlétében, vagy erős savas ioncserélők, pl. szulfonsav-csoportot tartalmazó ioncserélők jelenlétében, oldószer nélkül, pl. a (II) általános képletű alkohol feleslegben, vagy egy inert oldószer, pl. toluol, klór-benzol, ciklohexán vagy hasonlók jelenlétében, 0 °C és 300 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50 és 150 °C között, pl. az oldószer forráspontján. Előnyös az észterezésnél keletkező reakció-víz eltávolítása, pl. azeotróp desztíllációval alkalmas vivő-oldószerrel, pl. toluollal, molekulaszitán vagy adszorpcióval pl. 3A molekulaszitával, vagy tionil-kloriddal, vagy hasonlókkal való reakcióval. Az allil-alkohol észterezésére alkalmas savszármazékok ml. az anhidridek, pl. a’sósav anhidrid (COC1 COOR“ helyett), erős szerves savakkal, pl. trifluor-ecetsawal, hangyasavval, vagy' egy szulfonsawal, pl. a p-toluol-szulfonsawal képezett anhidridek, vagy az önmagukban képezett anhidridek. Ilyen anhidrideket ismert módszerekkel állíthatunk elő, pl. in situ is, trifluor-ecetsavanhidrid vagy p-toluoí-szulfonsav-klorid adagolásával, piridin feleslegében. Savanhidrideket allil-alkoholokkal egy fent említett savas katalizátor, vagy egy bázis jelenlétében reagáltatunk, például egy szerves tercier amjnnal, pl. trietil-aminnal, dimetilanilinnel, piridinnel vagy 4-dimetil-amino-piridinnel. Bázis helyett, a (II) általános képletű allil-alkohol, mint alkoholét is pl. nátrium-vagy kálium-hidriddel előállítva — alkalmazha tó. Alkalmasak a fent említett reakciókörülmények és oldószerei, továbbá dipoláros aprotikus oldószerek is pl. acetonitríl vagy dimetil-formamid és -30 és 50 °C közötti, pl. 0 °C körüli hőmérsékletek. A (II) általános képletű allil-jlkoholt (III) általános képletű észterrel, amelyben R” egy 1 -7 szénatomos alkilcsoportot jelent, a szokásos átészterező módszerek egyike szerint észterezhetjük, például egy savas katalizátor jelenlétében — amint az a fentiekben a sav észterezésénél említettünk vagy egy bázis jelenlétében, pl. katalitikus mennyiségű alkoholét jelenlétében, amelyet a (II) általános képletű aliil-atkohoiból és nátrium- vagy kálium-hidridből vagy fém nátriumból állítottunk elő. A reakciót előnyösen az alkalmazandó (II) általános képletű alkohol feleslegében végezzük el, és/vagy a keletkezett R ’OH általános képletű alkoholt desztilládóval, vagy molekulaszűrőn — pl. 0,4 nm molekulaszűrőn - történő adszorpcióval eltávolítjuk. Rendkívül előnyös az átészterezés a titán, vagy cirkónium egy tetraalkil-származékánakjelenlétében, pl. a titán-tetraetoxid, titán-te trabutoxld vagy titán-tetraizopropoxid, előnyösen titán-tetraetoxid jelenlétében. A katalizátort 0,01% és 50% közötti, pl. 1% és 30% közötti mennyiségben adagoljuk, és az átészterezést 50 és 200 °C közötti hőmérsékleten, pl. az RöOH alkohol forráspontján vagy egy hozzáadott inert oldószer, pl. toluol vagy dklohexán forráspontján hajtjuk végre. A (II) és (III) általános képletű vegyületekből előállított (VII) általános képletű allil-észtert (IV) általános képletű vegyületté, az R1, R2 és Ra szubsztituensek jellegétől függően, in situ rendezzük át az észterezésre vagy átészterezésre kiválasztott reakciókörülmények között. Ha például R1 jelentése fenilcsoport, R2 jelentése 198.445 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
