198445. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-amino-4-hidroxi-valeriánsav származékok előállítására
1 2 hidrogénatom, Ra jelentése egy -COORb általános képletű csoport és R° jelentése etilcsoport és átészterező katalizátorként nátiium-acetátot használunk, úgy ismeretes, hogy 200-230 °C-ra való hevítéssel végbemegy az átrendeződési reakció és dekarboxilezés, ami a (IV) általános képletű vegyület képződéséhez vezet. A képződött termék az észtercsoport hidrolízise után csak 51%-os kitermeléssel szennyezett formában keletkezik. Meglepő módon azonban azt találtuk, hogy ha a (III) általános képletű vegyület — amelyben Ra egy -COOR0 általános képletű csoportot jelent és R2 hidrogénatomtól eltérő — átészterezését egy (II) általános képletű allil-alkohollal egy titánvagy cirkónium-tetraalkoholát jelenlétében végezzük, a (VII) általános képletű észter enyhe reakciókörülmények között és lényegesen magasabb kitermeléssel, mint eddig, közvetlenül átalakítható egy olyan (IV) általános képletű vegy ületté, melyben Ra hidrogénatomot jelent és Rc azonos jelentésű, mint R . Például a (II) általános képletű vegyületeknek (III) általános képletű vegylilétekkel végzett reakciójánál — ahol Ra egy -COORb általános képletű csoportot és Rb 1—7 szénatomos alkilcsoportot, pl. etilcsoportot jelent — egy 1% és 30% közötti titán-tetra(rövidszénláncú alkoxid), pl. titán-tetraoxid jelenlétében, 150- 200 °C közötti hőmérsékleten, oldószer nélkül, vagy egy Inert oldószerben, pl. mezitilénben, dekahidro-naftalinban vagy diklór-benzolban a (IV) általános képletű vegyületek — melyekben Ra hidrogénatomot és, Rc 1 7 szénatomos alkilcsoportot jelent, mint R -ben — 50%-tól kb. 100%-os kitermeléssel állíthatók elő. A (II) és (III) általános képletű vegyületekből előzetesen előállított (VII) általános képletű allil-észterek átrendezését elkülönített reakciólépésben rendszerint akkor végezzük, ha Ra jelentése hidrogénatom. Az átrendeződésre a (VII) általános képletű allil-észtert alacsony hőmérsékleten, pl. -tOO és 0 °C között, előnyösen -80 és -30 °C között egy poláros aprotikus oldószerben, vagy oldószerelegyben, pl. egy poláros éterben, pl. tetrahidrofuránban, dimetoxi-metánban vagy dietilénglikol-dimetil-éterben, adott esetben egy amiddal, pl. dimetil-formamiddal, N-metil-pirrolidonnal vagy hexametil-foszforsav-triamiddal, vagy egy karbamidszármazékkal. pl. N,N’-dimetil-N,N’propilén-karbamiddal és/vagy egy inert szénhidrogénnel, pl. hexánnal vagy toluollal elegyítve —, egy erős, nem nukleofil bázissal deprotonáljuk, kívánt esetben egy szilllező anyaggal kezeljük és -20 és 80 °C közötti hőmérsékletre melegítve, előnyösen 0 és 30 °C közé átrendezzük egy olyan (IV) általános képletű vegyület egy sójává, ahol Rc hidrogénatomot jelent vagy egy olyan (IV) általános képletű vegyületté, amelyben Rc a szililezésnél alkalmazott szililcsoportot jelent. Nem-nukleofil bázisok azok a vegyületek, melyek az észterekből egy hidrogénatomot eltávolítanak az a-helyzetből anélkül, hogy az észtercsoport karbonilcsoportjára addicionálódnának. Példák az ilyen erős, nem-nukleofil bázisokra a nagy kiterjedésű szénhidrogén- vagy szililcsoportokat tartalmazó szekunder aminok alkálifémsói, pl. lítium-, kálium- vagy nátriumsói, pl. a lítium-diizopropil-amid, lítium-diciklohexil-amid, lítium-izopropil-ciklohexil-amid, lítium-bisz(trimetíl•szilil)-amld, kálium-bisz(trimetil-szilll)-anúd, lítium-2,2f6,6-tetrametil-jpiperid vagy hasonlók. Előnyös szililezo szerek a tri(rÖvidszénláncú allcD>-szilil-halogenidek azonos vagy különböző szililcsoportokkal, pl. a trimetil-szilil-klorid, terc-butil-dimetil-sziUl-klorid vagy a triizopropil-szilil-klorid. A fentiekben felsorolt reakciólépések egyike által előállított (IV) általános képletű vegyületek rendszerint egy E-konfigurádójú C=C kettős kötést tartalmaznak. A (VII) általános képletű. észterekben az R*-et hordozó szénatom királis. Ha most a (Vll) általános képletű észter egyik enantiomer formáját átrendeződési reakciónak vetjük alá, úgy a kiralitás alkalmas reakdókörülmények megválasztásával erről a szénatomról az R2 csoportot hordozó szénatomra vihető át a (IV) általános képletű termékben. Emellett lehetséges az is, hogy a (VII) általános képletű észter egyik enantiomer formájából, alkalmas oldószer vagy oldószerelegy megválasztásával, az átrendeződési reakcióban előállítsuk a (IV) általános képletű termék egyik vagy másik enantiomer formáját. > Az olyan (IV) általános képletű vegyületek, melyekben Rc egy szililcsoportot jelent, vízzel és/vagy rövidszénláncú alkanollal, előnyösen metanollal, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten hidrolizálnak. Ha Rc 1-7 szénatomos alkilcsoportot jelent, akkor az észter, az észterhidrolizis egyik szokásos standard módszere szerint — például vizes sav vagy vizes bázis jelenlétében, pl. vizes-alkoholos kálium-hidroxid vagy nátrium-lüdroxid jelenlétében — az (Vláltalános képletű savvá alakul át. Ha Ra egy COORb általános képletű csoport és Rb észterhidrolizishez kapcsolódóan a reakcióterméket 50-200 °C közötti, előnyösen 150 °C hőmérsékletre melegítjük, hogy a széndioxidot lehasítsuk. Az (V) általános képletű vegyület királis. Ha az a követelmény, hogy az (I) általános képletű végtermékben az R2 csoportot hordozó szénatom a két lehetséges kon flgurádóköz ül csak az egyik kon figurádéban legyen, akkor az (V) általános képletű racém vegyület enantiomerjeinek szétválasztását előnyösen ebben a szakaszban végezzük. Az (V) általános képletű racém karbonsavak enantiomerjeinek szétválasztását ismert módszerekkel analóg módon, például királis kívánt esetben enantiomer-tiszta szerves aminokkal képezett diasztereomer karbonsavsók vagy -amidok frakdonált kristályosítással kromatográfiás szétválasztásával érhetjük el. Például, (V) általános képletű karbonsavakat egy oldószerben egy enantiomer-tiszta amin, pl. (R)- vagy (Sj-a-fenil-etil-amin, (R)- vagy (S>l-a- vagy 0-naftil-etil-amin, kínon, chinchonidin, dehidro-abietil-amln vagy d- vagy 1-efedrin ekvimoláris mennyiségével reagálhatunk a diasztereomer sókat frakcionált kristályosítással szétválasztjuk és tisztítjuk, a diasztereomer-tiszta sókat egy vizes sav hozzáadásával hasítjuk, a segédanyagként alkalmazott amint elkülönítjük és az anantiomer-tiszta (V) általános képletű savat izoláljuk. Egy (V) általános képletű vegyületet (VI) általános képletű vegyületté á következőképpen alakítunk át: Az (V) általános képletű telítetlen karbonsavakat halogénezőszerrel átalakítjuk (VI) általános képletű halolaktonokká. Az olyan (VI) általános képletű vegyületeket, melyekben X jódatomot jelent, például úgy állítjuk elő, hogy (V) általános képletű savakat jóddal reagáltatunk vizes, vagy szerves oldószerekben, pl. vízben, vizes rövidszénláncú alkanolban, pl. vizes metanolban vagy etanolban, víz-éter elegyekben, pl, 198.445 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
