198444. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amonopropano-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 198.444 7. 3-(2-amino-1,1 -dime til-etU-amino)-l-(4-karbamoil- 81 113-115-metü-fenoxi)-2-propanol 1-(4-karbamoil-metil(dietil-éter) -fenoxi)-2,3-epoxi-propánból. 11. példa 3-[l ,l-dimetil-2-[(5-0-nitro-izoszorbid-2-iloxi)-karbonil-amino]-etil-amino]-l -(3-metil' 0 •benzimidazol-4-iloxi)-2-propanoi-fumarát 1,63 g l.l’-karbonil-diimidazol 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,91 g 5-0- -nitro-izoszorbid* 10 ml vízmentes tetrahidrofurán- ^ g ntű készített oldatát csepegtetjük és egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ehhez az oldathoz 2,92 g 3-(2-amino-l ,1 -dime til-etil-amino)-1 (3-metil-benzimidazol441oxi>2-propanol 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük és még egy órán át keverjük, majd az oldószert ledesztillál- 20 juk. A maradékot (7,2 g) szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid-metanol (8:2) elegyet használunk. A tisztított terméket (3,6 g) 50 mi acetonban oldjuk. 0,81 g fumársav 50 ml acetonnal készített oldatát adjuk hozzá, majd szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml dietil-éterrel digeráljuk, leszűrjük és szárítjuk. Így 3,3 g (termelés: az elméletileg számított 53%-a) kristályos anyagot nyerünk, mely 128—130 °C-on olvad. ^Megjegyzés: 5-O-nitro-l :4, 3:6-dianhidroszorbit. 12. példa A 11. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő l-ariloxi-3-amino-alkil-amino-2-propanolokból, illetve l-heteroari]oxi-3-amino-alkil-amino-2-propánotokból és nitrooxi-alkanolokból a következő vegyületeket: A végtermék és a kiindulási anyagok megnevezése Kitermelés Olvadáspont (°C) (%) (oldószer) 1. 3 [1 ,l-dimetil-2-[(5 O-nüro-izoszorbid-2-iloxi)- 35 82 -karbonil-amino]-etil-amino]-l [4-(2-metoxi-etil)-fen(aceton) oxi]-2-propanol-ciklaminát 3-[(2-amino-l ,1 -diniéül )-etil-a mino]-l [4-(2-metoxi-etil)-fenoxi]-2- -propanolból és 5-O-nitro-izoszorbidból, 2. 3-[l ,l-dimetil-2-[(5-0-nitro-izoszorbid-2-iloxi)- 91 amorf-karboniI-amino)-etil-amino]-l-(4-metil-karboniloxi-2,3.5-trimetil-fenoxi)-2-propanol 3-(2-amino-l ,1 - -dimetil-etil-amino)-l-(4-metil-karboniloxi-2,3,5-trimetil-fenoxi)-2-propanolból és 5 O-nitro-izoszorbidból, 3. l-(4-karbamoil-metil-fenoxi)-3-[l,l-dimetil-2-[(5- 78 olaj-0-nitroizoszorbid-2-iloxi)-karbonil-amino]-etil-amino]-2-propanol 3-(2-amino-l ,1 -dimetil-etil-amino)-l (4-karbamoil-metil-fenoxi)-2-propanolból és 5 -O-nitro-izoszorbidból.________________________________________ 13. példa 1 -(2-klór-5-metil-fenoxi)-3-[2-[(3-nitrooxi- 45 propil-amino)-karbonil-amino]-etil-amino]-2-propanol 3,1 g l-(2-klór-5-metil-fenoxi)-2,3-propánt és 8,5 g 2-[(3-nitroxi-propil-amino)-karbonil-amino]-etil-amint gn 100 ml n-butanolban 18 órán át keverünk szobahőmérsékleten. Az oldószert 30 °C fürdőhőmérsékleten, olajpumpával előállított vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 150 ml etil-acetátban oldjuk és ezt az oldatot négyszer mossuk 60-60 ml vízzel. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, és a maradékot szilika- 55 gélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid-metanol (6:4) elegyet használunk. A megfelelő frakciókat beszűkítjük, a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, szűrjük és szárítjuk. Így 2,2 g (termelés: az elméletileg számított 35%-a) kristályos anyagot nyerünk, mely 109-111 °C-on olvad. 60 A 2-[(3-nitrooxi-propil-amino)-karbonil-amino]-etil-amint a következő módon állítjuk elő: 140 g tetrahidro-2H-l ,3-oxazin-2-ont (J. Org. Chem. 24 /1959/, 1766), és 270,5 g 1,2-diamino-etánt egy autoklávban, nitrogén atmoszférában, 50 bar nyomáson és 100 °C-on 8 órán át keverünk. Az 1,2-diamino-etán felesleget olajpumpával előállított vákuumban eltávolítjuk, az olajos maradékot 2,6 liter forrásban levő propanolban oldjuk. Ehhez az oldathoz 117,3 g oxálsav 1,3 liter 2-propanollal készített forró oldatát adjuk. Ezután hagyjuk lehűlni, majd szűrjük. Így 215,5 g (termelés: az elméletileg számított 66%-a) fehér kristályos 2-[3-hidroxi-propil-amino)-karbonil-amino] -e til -ammónium-oxalátot nyerünk, mely 160—163 °C-on olvad. Ennek az oxalátnak 25,1 g-ját -20 °C és -17 °C közötti hőmérsékleten 20 perc alatt 100%-os salétromsavhoz adjuk. Még fél órán át keverjük —20 °C-on és a reakdóelegyet 1 liter hideg dietil-éterhez adjuk. Ezután dekantáljuk, a maradékot 150 ml vízben oldjuk. Nátrium-karbonát hozzáadásával a 20
