198444. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amonopropano-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 pH-t 10 értékre állítjuk, majd 1 liter metilén-kloridot adunk hozzá és keverés közben nátrium-karbonáttal telítjük. A szilárd anyagot szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és a szűrletet bepároljuk. Így 8,5 g sárga olajos anyagot nyerünk (termelés: az elméletileg számított 41%-a). 14. példa 1 -(1 -naftiloxi-3-[2-[(4-nitrooxi-l -piperidino)-karbonil-a inino]-etil-a mino]-2-propanol -fumarát 0,4 g 2,3-epoxi-l-(l-naftiloxi)-propánt és 1,4 g 2-[(4-nitrooxi-l -piperidino)-karbonU-amino]-etil -amint 30 ml n-butanolban 15 órán át keverünk szobahőmérsékleten. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 50 ml etil-acetátban felvesszük és ezt az oldatot háromszor 50—50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és beszűkítjük, majd a maradékot (1.2 g olajos anyag) szilikagélen kromatografáljuk. eluálószerként metilén-ldorid-metanol (8:2) elegyet használunk. A megfelelő frakciókat beszűkítjük, a maradékot (U.6 g) 15 ml etil-acetátban oldjuk és 0,16 g fumársavat adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük és szárítjuk. így 0,22 g (termelés az elméletileg számított 6%-a) fehér kristályos anyagot nyerünk, amely 123-125 °C-on olvad. A 2-((4-nitrooxi-l -piperidino)-karbonil-amino]-etil-amint a következőképpen állítjuk elő: 49,0 g N.N-dibenzil-etilén-diaminhoz és 28.25 ml trietil-aminhoz 250 ml tetrahidrofuránban 0 -2 °C-on 1 .l'-karbonil-diimidazol 750 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük és egy órán át keverjük 0 °C-on. Most a keletkezett oldatot csepegtetjük 0—2 °C-on, 1,5 óra alatt 20.6g4-hidroxi-piperidin 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. Ezután még egy ór,án át keverjük 0 °C-on, majd egy éjszaka a'att hagyjuk szobahőmérsékletűre melegedni. Az oldószer eltávolítása után a maradékot 0,6 liter etil-acetátban felvesszük, és az oldatot háromszor 0.2-0,2 liter vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és pároljuk. A maradékot (69 g) szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid-metanol (10:1) elegyet használunk. Így 39,2 g (termelés: az elméletileg számított 52?^a) N,N-dibenzil-2-[(4-hidroxi-piperidino)-karbonil-aminoj-etil-amint nyerünk olajos anyagként. Ennek az olajnak-39,1 g-ját melegítés közben oldjuk 400 ml etanolban, ehhez az oldathoz 5 g palládiumszén (10%) katalizátort adunk és a meleg oldatot a hidrogén-felvétel befejeződéséig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot (21,8 g olajos anyag) 200 ml forrásban levő 2-propanolban oldjuk és ezt az oldatot 9,6 g oxálsav 100 ml 2-propanoŰal készített forró oldatához adjuk, ezután hagyjuk lehűlni, a kiváló kristályokat szűrjük, etil-acetáttal és éterrel mossuk és szárítjuk. Így 22,0 g (termelés: az elméletileg számított 70%-a) oxálsavas 2 [(4-hidroxi-l -piperidino)-karbonil-amino]-etil-amint nyerünk, mely 173-175 °C-on olvad. Ennek a sónak 5,4 g-ját —20 °C-os 14,4 ml 100%-os salétromsavhoz adagoljuk. 20 perc múlva a reakcióelegyet lassan 49 g kálium-karbonát 30 ml vízzel készített hideg szuszpenziójára öntjük. A keveréket 0,5 liter metilén-kloriddal felülrétegezzük és jól összekeverjük. A vizes fázist nátrium-karbonát és nátrium-szulfát hozzáadásásával teljesen eltávolítjuk. Ezután szűrjük és bepárolunk, 3.0 g olajos anyag marad vissza, amely a 2-[(4-nitrooxi-l-piperidino)-karbonil-aminoj-etil-amin 15. példa 3-|2-(4-nitrooxj-butanoil-amino)-etil-amino]-1 -(2-oxo-indolin4-iloxi)-2-propanol -ciklaminát 3,5 g (0.01 mól) 3-(2-(4-hidroxi-butanoil-amino)-etU-amino]-l -(2-oxo-indolin-4-iloxi)-2-propanolt 100 ml acetonitrilben szuszpendálunk és a szuszpenziót -25 °C-on 0.42 ml (0,01 mól) 100%-os salétromsavval 2 ml acetonitrilben salétromsavas sóvá alakítjuk át. Mintegy 30 perces. -25 °C-on végzett keverés után 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,9 ml (0,02 mól) ecetsavanhidrid és 0,82 ml (0,02 mól) 100%-os salétromsav keverékét. A reakciókeveréket -25 °C-on 2 órán át utánkevertetjük, majd 150 ml diizopropil-éter -20 °C-on való hozzáadásával kicsapjuk a salétromsavas sót. Leszívatás és düzopropil-éterrel végzett mosás után a maradékot 100 ml butanol és 100 ml víz elegyében oldjuk, majd a bázist 4,2 g(0.03 mól) kálium-karbonát hozzáadásával felszabadítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, nátriumszulfáttal szárítjuk és nagyvákuumban max. 25 "C-on ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük és a kristályos bázist leszívatjuk. 2.5 g nyersbázist kapunk, ami megfelel az elméleti érték 63%-ának A ciklamináttá való átalakítás érdekében a bázist 25 ml etanolban szuszpendáljuk, 1,5 g ciklaminsav hozzáadásával tiszta oldatot kapunk. Éjszakán át való állás után leszívatva 3,1 g (az elméleti érték 53%-a) 3-[2-(4-nitrooxi-butanoil-amino)-etil-amino)-l-(2-oxo-indolin4-iloxí)-2-propanol-ciklaminátot kapunk, amely 135-136 °C-on olvad. 16. példa 1. transz-3-[l .1 -dimetil-2-[(2-nitrooxi-riklohexil)-acetil-a mino]-etil-amino]-l -(2-hidroxi-metil-fenoxi)•2-propanol-ciklaminát, kitermelés: 207r. op.: 106— -108 bC (etil-acetát), 2.3(1,1 -dimetil-2-(4-nitrooxi-butanoil-amino)-etil-amino]-l-(5-hidroxi-metil-2-metoxi-fenoxi)-2-propan ol-hemifumarát, kitermelés: 15%, op.: 121—122 °C, (etanol) 3. transz-[l-(4-karbamoil-metil-fenoxi)]-3-[l,l-dimetil-3-[(4-nitrooxi-ciklohexil)-karboni!-amino]etil-amino]-2-propanol-fumarát, kitermelés: 34%, op.: 152-154 áC (etil-acetát), 4. transz-3-[l,l-dimetil-2-[(4-nitrooxi-ciklohexil)--karbonil-aminoj-etil-amino]-l-[4-[(2-izopropoxi-etoxi)-metil]-fenoxi]-2-propanol-fumarát. kitermelés: 15%, op.; 100-102 °C (aceton), 5. transz-3-[l ,1 -dimetil-2-[(4-nitrooxi-ciklohexil)-karbonil-aminoj-etil-amino]-l-[2-(N-metil-amino-karbonil-metoxi)-fenoxi]-2-propanol-fumarát, kitermelés: 63%, op.: 127—130 °C (etil-acetát). 6. 1 -(1 -hidroxi-indán-7-iloxi)-3-[l ,1 -dimetil-2-(4- -nitrooxi-butanoil-amino)-etil-amino]-2-propanol-ciklaminát, kitermelés: 20%, op.: 101-102 °C (etil-acetát), 7. l-(2H-benzopirán-8-iloxi)-3-[2-(4-nitrooxi-butanoil-amino)-etil-amino]-2-propanol-hemifumarát, kitermelés: 45%, op.: 113—114 C (etanol). 198.444 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 21
