198442. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amino-5,6,7,8-tetrahidronaftil-oxiecetsav származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás hatóanyagként amino-5,6,7,8-teUahidronaftil-oxi-eeetsav-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint a hatóanyagok előállítására. Ezek a gyógyszerkészítmények trombózis, atheroszklerózis és ischémia kezelésére alkalmazhatók. A trombózisos és az érelmeszesedéses érrendszeri változásokat mindenekelőtt az arachidonsav két metabolitjának kölcsönhatása szabályozza, vagyis a tromboxan A2 (TXA2) és a prosztaciklin (PG12) kölcsönhatása. A TXA2 a vérle mezeket aggregálja, a PCI2 pedig antiaggregáló hatást fejt ki. Ezenkívül a TXA2 érszűkítő, míg a PG12 értágító hatású. Nagyszámú tromboembóliás és ischémiás megbetegedésnél a lemezek hiper aggregáló képessége, illetve a lemez felhasználás megnövekedése a tromboxán szintézis fokozódását okozza, a TXA2- és a PG12- -egyensúly megbomlik. Ezért a trombo-embóliás és az ixchémiás megbetegedések gyógyításakor és kezelésekor gátolni kell a tromboxán hatást, és ezért a PG12 előnyös tulajdonságait fokozni kell. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy bizonyos amino-5,6,7,8-tetrahidronaftil-oxi-ecetsav-származékok a tromboxán A2-re specifikus és erősen antagonists hatást fejtenek ki. A találmány szerint előállítható, tromboxán-antagonista és a vérlemezkék aggregálódását gátló hatású amino-5,6,7,8-tetrahidronaftiI-oxi-ecetsav-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg, amelyben R1 jelentése -CO-R3 képletű csoport, amelyben R3 fenilcsoportot, fenilhidroximetilcsoportot vagy piridilcsoportot jelent, vagy S02 R4 képletű csoport, ahol R4 fenilcsoportot vagy halogénatommal egyszeresen szubsztituált fenilcsoportot jelent és R2 jelentése hidroxilcsoport, 1 4 szénatomos alkoxicsoport vagy aminocsoport. Az (1) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a) egy (11) általános képletű amint - a képletben R2 jelentése a fent megadott - egy R3 COOR vagy R4S03H általános képletű savval — e képletekben R3 és R4 jelentése a fent megadott - vagy ezeknek egy aktivált származékával, így savkloridjával, -anhidridjével vagy aktivált észterével reagáltatunk és amennyiben R2 jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, kívánt esetben szabad karbonsavvá szappanosítunk, vagy b) egy (III) általános képletű fenol-származékot — a (111) általános képletben R1 jelentése a fenti egy (IV) általános képletű ecetsav-származékkal - a képletben X jelentése lehasítható csoport, előnyösen klóratom, brómatom, jódatom, -S02CI13 vagy tozilcsoport és R2 jelentése a fenti — savmegkötőszer jelenlétében reagáltatunk és amennyiben R2 jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, kívánt esetben szabad karbonsavvá szappanosítunk. Egy kapott (I) általános képletű vegyületet egy- vagy kétértékű kationokkal alkotott sóvá alakíthatunk. A b) eljárás különösen akkor előnyös, ha az R1 csoport nem tartalmaz kénatomot. A halogénatom jelentése különösen fluoratom és klóratom. Az új (I) általános képletű amino-5,6,7,8-tetralűdronaftalin-oxi-ecetsav-száTmazékok előfordulhatnak enantiomerként, enantiomer párként, illetve ha az egyik csoportban egyéb aszimmetria centrum is található, akkor diasztereomer párként. Előnyösen az optikai izomereket úgy választjuk el, hogy először a (11) általános képletű amin diasztereomer sóját egy optikailag aktív savval élőálltjuk, a diasztereomer sót kristáyosítássá elváasztjuk, és ezután a szabad optikailag aktív amint izolájuk, vagy úgy is eljárhatunk, hogy a (V) áltáános képletű keton optikálag aktív iminjét a (+) vagy (—) a-metil-benzil-aminnal élőálltjuk, majd az imin kettőskötését hidrogénezzük, és egy további lépésben a benzilcsoportot hidratáássá eltávolítjuk. Ha R2 jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, akkor szabad karbonsavvá szappanosítunk. A (II) átalános képletű amino-tetrazolin-oxi-ecetsav-származékot úgy állítjuk elő, hogy egy (V) átáános képletű megfelelő tetráont — a képletben R7 jelentése ketocsoport és R2 jelentése a már megadott - irodalomból ismert eljárással reduktívan animáiuk (például J. Am. Chem. Soc. 93, 2897 /1971/). Rylander, „Catáytic Hydrogenation”, S. 291 303, Academic Press, Inc., New York, 1967, Org- Reactions 4, 174-255 /1948/). A (V) átalános képletű tetráont úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű megfelelő hidroxi-tetralint — a képletben R7 jelentése a má megadott- , egy (IV) általános képletű ecetsavszármazékká — a képletben X és R2 jelentése a már megadott — irodalomból ismert eljárássá ákilezzük [Patá „The Chemistry of the Hydroxyl Group”, pt. 1., S. 454 -466, Interscience Publishers, New York, 1971, Tetrahedron 30, 1379 /1974/]. A (VI) általános képletű hidroxi-tetráonok részben irodalomból ismertek (J. Org. Chem. 14, 366. oldal /1949/), részben irodalomból ismert eljárással ismert (XI) általános képletű metoxi-tetráonból éter hasítással előállíthatjuk (Org. Syntheses, 61. kötet, 109. oldá, J. Chem. Soc. 1855 /1949J). A (II) átalános képletű amino-tetralin-oxi-ecetsav-származékokat ugyancsak előállíthatjuk, ha egy (Vll) áltáános képletű vegyületeket a (111)-----(11) átalános képletű vegyületeknél leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő egy (Vili) képletű fenol hidroxil-csoportjának egy (ÍV) általános képletű ecetsavszármazékká történő alkilez.ésével. A (Vili) képletű acetilezett amino-hidroxi-tetralint úgy álítjuk elő, hogy egy (IX) képletű megfelelő amino-hidroxi-tetráint illetve ennek szervetlen savval ákotott sóját az amino- és a hidroxil-csoporton acetilezzük, majd az észtert át dánosán ismert eljárássá szelektíven elszappanosítjuk. A (IX) képletű arrrino-hidroxil-tetralin irodáomból ismert eljárássá előálítható (Chem. Bér. 103, 788 /1970/), hasonlóan a (111) átalános képletű fenolokhoz. Ez az eljáás különösen akkor megfelelő, ha R1 jelentése kénatomtól eltérő. A (111) átáános képletű fenolok ismert eljárássá, éter hasítássá előálíthatók a (XII) átalános képletű vegyöletekből, például BBr3-mal végzett átáakítássá. A (IX) képletű amino-hidroxi-tetráon részben ismert vegyidet (J. Med. Chem. 22, 1469 /1979/), vagy anáóg módon ismert eljárássá a (X) képletű metoxi-amino-tetralin, illetve ennek szervetlen savvá ákotott sóján keresztül megfelelő, ismert (XI) átáános képletű metoxi-tetráon amináásává előállítható — R7 jelentése a már megadott. A (XI) átáános képletű metoxi-tetráon kiin198.442 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
