198442. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amino-5,6,7,8-tetrahidronaftil-oxiecetsav származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 dulási anyagra a következő példákat soroljuk fel: 5-tnetoxi-l-tetralon 5- metoxi-2-tetralon 6- metoxi-l -tetralon 6-metoxi -2 -tetralon 6 -metoxi -3-tetralon. Az A reakdóvázlaton szemléltetjük a (XI) általános képletű metoxi-tetralonból kiinduló szintézist. A reakdóvázlaton az általános képletekben R1, R2 és R7 jelentése a már megadott. Ha R1 jelentése -CO-R3 általános képletű csoport- a képletben R3 jelentése a már megadott —, akkor a (1) általános képletű végterméket úgy állítjuk elő, hogy egy (11) általános képletű amint egy megfelelő R2:COOH általános képletű karbonsavval vagy ennek aktivált származékával, így például savkloridjával.savanhidridjével vagy aktivált észterével reagáltatjuk. Ha az eljárásban ektivált származékot alkalmazunk, akkor célszerűen savmegkötőszer jelenlétében, így alkálifém- vagy alkáliföldfém hidroxid vagy -karbonát vagy szerves bázis, így trietil-amin, piridin vagy N-etil-morfolin jelenlétében dolgozunk. Az alkalmazott karbonsavszármazéktól függően szerves oldószert használunk oldószerként, így például metilén-ldoridot, kloroformot, etil-acetátot, tetrahidrofuránt, étert vagy dietil-formamidot vagy protikus oldószert, így például vizet, metanolt, etanolt. A reakdóhőmérséklet 0—100 °C, előnyösen 0-30 °C. Ha az eljárásban R3-COOH szabad karbonsavat, alkalmazunk, akkor az átalakítást például a Chem. Bér. 103, 788 /1970/ irodalmi helyen leírt módon, folytatjuk le. Ha R1 jelentése -SO2 R4 általános képletű csoport- a képletben R4 jelentése a már megadott —, akkor az (1) általános képletű végterméket úgy állítjuk elő, hogy egy (11) általános képletű amint egy megfelelő szulfonsavval (R4 S03 H) vagy ennek aktivált származékával, így például szulfonsav-kloriddal, szulfonsav-anhidriddel vagy szulfonsav-észterrel savmegkötőszer jelenlétében, így például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid vagy -karbonát vagy szerves bázis, így például trietil-amin, piridin vagy N-etil-morfolin jelenlétében átalakítjuk. Oldószerként ugyanazokat a vegyületeket alkalmazhatjuk, amelyeket a karbonsav-származékkal történő átalakításnál felhasználtunk. Ha az (1) általános képletben R2 jelentése -O-alldlcsoport vagy -NRSR6 általános képletű csoport, akkor általánosan ismert módon bázisos vagy savas körülmények között hidrolízist végzünk. Az (1) általános képletű vegyületeket az eljárás szerinti változatban egy (111) általános képletű fenolból is előállíthatjuk — a képletben R1 jelentése a már megadott , ha a (111) általános képletű fenolt egy (IV) általános képletű ecetsav-származékkal — a képletben R2 és X jelentése a már megadott — alkilezzük. Az alkílezést célszerűen savmegkötőszer jelenlétében, így például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid vagy -karbonát vagy szerves bázis, így például trietil-amin, piridin, diazabidklo-undekán jelenlétében szerves oldószerben, így acetonban, butanonban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, etanolban, dioxánban vagy toluolban folytatjuk le. Gyakran kedvező, ha a reakdóelegybe alkálihalogenidet, így például nátrium- vagy kálium-jodidot, és vízmegkötő szert, így például 0,3 nm-esmolekulaszitát adunk. A reakdó hőmérséklete az oldószertől függően 50-150 °C, előnyösen 50—80 °C. Készítményként előállíthatjuk a szokásos galénuszi alkalmazási formákat, így például krémeket, tablettákat, pirulákat, kapszulákat, kenőcsöket, emulziókat, infúziós- és injekdós oldatokat. Ezeket a készítményeket ismert módon állítjuk elő szokásos segéd- és vivőanyagok alkalmazásával. Az így előállított gyógyszerkészítmények alkalmazása az igényeknek megfelelően történik, például alkalmazhatjuk lokálisan, parenterálisan vagy orálisan. Különösen megfelelőek azok a készítmények, amelyek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket 0,1 — 10 tömeg%-ban tartalmazzák. Különösen előnyösek a vizes oldatok, adott esetben a 6-8 pH értékre pufferolt oldatok. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekben a helyettesített amino-5,-6,7,8-tetrahidronaftil-oxi-ecetsav-származékok adagolása előnyösen 0,05—100 mgjkg testtömeg, különösen 0,1—20 mg/kg testtömeg. A hatóanyagként helyettesített amino-5,6,7,8-tetrahidronaftil-oxi-ecetsavakat tartalmazó gyógyszerkészítményeket alkalmazhatjuk trombózis, tromboembólía, ischémía kezelésére és megelőzésére, valamint tromboxán antagonistaként, és a lemezkék aggregálását gátló készítményként. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények asztma és allergia elleni hatásúak is. Módszer Trombodta aggregádót gátló hatás in vitro meghatározása A trombodta aggregádót gátló hatás in vitro meghatározásához olyan véradók vérét alkalmazzuk, akik legalább 14 napig nem szedtek gyógyszert. A vért 3,8%-os nátrium-dtrát-oldattal elegyítjük. Az így felhígított vért szobahőmérsékleten 150 g-n 20 perdg centrifugáljuk, így lemezekben gazdag plazmát kapunk (PRP) (Jürgens/Beller: A véralvadás analízisének klinikai módszerei, Thieme Verlag, Stuttgart, 1959). A lemezek aggregálását turbidometrikus módszerrel (Bom, B. V. R.: J. Physiol., 162, 67, 1962) aggregométerben 37 °C hőmérsékleten határozzuk meg. Ehhez a PRP-t a vizsgálandó anyaggal 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk, majd kollagén szuszpenzió adagolással kiváltjuk az aggregádót. Az in vitro vizsgálatokban megadjuk azt a minimális hatékony hatóanyag koncentrádót (MEK), amely a megfelelő PRP-mintákban a trombodta aggregádót gátolja. A trombodta aggregádó gátlás vizsgálata ex vivo kísérletekben Ex vivo kísérletekben tilóz-szuszpenziókban készített hatóanyagot adagolunk orálisan állatoknak. 90 perc múlva leszedjük az állatok vérét, és centrifugálással PRP-t készítünk. Az aggregádó gátlás mérése hasonlóan történik az in vitro kísérletekben végzett eljáráshoz, azzal az eltéréssel, hogy a mintákat 198.442 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
