198441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalkil-csoporttal helyettesített 4-amionofenil-zármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 (2-(R)-2-/4’-amino-feniI/-butiI)-ciklohexil-éter, (2-(RV2-/4’-amino-fenil)-pentil)-dklohexil-éter, (2-(R)-2-/4'-amino-fenil/-propil)-dklopentil-éter, (2-(R)-2-/4’-amino-fenil/-propil)-dklopropil-éter, 7. példa N-dklohexil-2-/4’-amino-fenil/-propü-amin-bisz(hidroklorid) előállítása /(l) általános képletű vegyület, R jelentése metilcsoport, A jelentése metil én csoport, B jelentése imi: nocsoport, n értéke 4./. 0,4 g lítium-alumínium-hidrid 10 ml vízmentes dietilénglikol-dimetiléterrel készített szuszpenziójához keverés közben, nitrogénatmoszférában hozzácsöpögtetjük 0,482 g (2 millimól) 3. példában leírt módon előállított N-riklohexil-2-/4’-amino-fenil/-propánamid 5 ml vízmentes dietilénglikoi-dimetiléterrel készített oldatát. A reakcióelegyet 85-95 °C-on tartjuk 6 óra hoszszat, majd hűtjük, és a lítium-alumínium-hidrid feleslegét óvatosan elbontjuk metanol, t-butii-metil-éter és víz elegyével. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szűrletet száraz hidrogén-kloriddal telítjük és a kapott csapadékot szűrjük és metanol és izopropil-alkohol 1:2 arányú elegyéből átkristályosítjuk. 0,5 g (82%) cím szerinti bisz(hidroklorid)-vegyilletet kapunk. Elemanalízis a Ci5H16N2Q2 összegképlet alapján: számított: C: 59,01, H: 8,58, N: 9,18, Cl: 23,23%, talált. C: 58,72, H: 8,65, N: 9,08, G: 22,85%. lR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) cm’1: 3100-2300,2920,2840,1610,1505,1450,1375. Tömegspektrum, m/e: 232,112. Analóg módon előállíthatjuk a cím szerinti vegyület enantiomereit és az alábbi vegyületek racemátjait és enantiomereit: N-ciklohexil-2-/4’-amino-fenil/-butil-amin, N-dklohexil-2-/4’-amino-fenil/-pentil-amin, N-dklopentil-2-/4’-amino-fenil/-propil-amin, N-dklopropil-2-/4 -amino-fenil/-propil-amin. 8. példa 2-/4’-nitro-fenil/-pentánsav-dklohexil észter előállítása /(IV) általános képletű vegyület, R jelentése propilcsoport, A jelentése karbonilcsoport, B jelentése oxigénatom, n értéke 4 J 3,35 g (15 millimól) 2-/4’-nitro-fenil/-pentánsav40 ml száraz benzollal készített szuszpenziójához keverés közben 6,0 ml tionil-kloridot adunk. A reakdóelegyet visszafolyató hűtővel ellátott edényben forraljuk 4 óra hosszat, hűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így barna olajat kapunk. Az így nyert adl-kloridot feloldjuk 25 ml száraz benzolban és hozzácsöpögtetiük 1,5 g (15 millimól) dklohexanol és 4,2 ml (30 millimól) trietil-amin 50 ml száraz benzollal készített oldatához keverés közben, 5—10 °C-on. Az elegyet 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd 100 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel, híg vizes nátrium-hidrogén-szül fát oldattal, 8%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és újra vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. 3,07 g cím szerinti nyersterméket kapunk barna olaj alakjában. IR-spektrum (kloroform) cm’1: 1725, 1520, 1350. Analóg módon előállíthatjuk a dm szerinti vegyület enantiomereit és a következő vegyületek racemátjait és enantiomereit is: 2-/4’-nitro-fenil/propionsav-dklohexil észter,^ 2-/4’-nitro-fenil/-butánsav-dklohexil észter, 2-/4 -nitro-fenil/pentánsav-dklopentilészter, 2-/4’-nitro-fenil/pentánsav-dklopropil észter. 9. példa 2-/4 ’-a mino-fenil/-pentánsav-dklohexil észter - előállítása /(I) általános képletű vegyület R jelentése propilcsoport. A jelentése karbonilcsoport. B jelentése oxigénatom, n értéke 4./ 3.05 g nyers 2-/4’-nitro-fenll/-pentánsav-dklohexil: észter, 300 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és 75 ml 957-os etil alkohol keverékét Browntípusú automata hidrogénezőben hidrogénezzük keverés közben, szobahőmérsékleten, amíg a hidrogénfelvétel meg nem szűnik. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot frakdonált desztilládóval tisztítjuk. 1,25 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 150-155 C/ 6,66 kPa. Elemanalízis a Ci7H25N02 összegképlet alapján: számított: C: 74,14, H: 9,15. N: 5,09%, talált: C: 73,67, H: 9,12, N: 5,37%. NMR-spektrum (deutero-kloroformban) 5: 0,80— -2,30 (14H, m), 0,90 (3H, t), 3,40 (1H, t), 3,50 (2H, széles s). 4,75 (1H, m). 6,59 (2H, m), 7,10 (2H. m). lR-spektrum (kloroformban) cm’1; 3460 , 3380, 3020,2920,2850,1715,1615,1510,1170. Tömegspektrum, m/e: 275,148. Analóg módon előállíthatjuk a cím szerinti vegyület enantiomereit és az alábbi vegyületek racemátjait és enantiomereit is: 2-/4-amino-fenil/-propionsav-dklohexilészter, 2-/4’-amino-fenil/-butánsav-dklohexilészter, 2-/4'-amino-fenil/-pentánsav-dklopentil észter, 2-/4'-amino-fenil/-pentánsav-dklopropil észter. 10. példa , l-dklohexil-3-/4’-nitro-fenil/-2-butanon ' előállítása /(IV) általános képletű vegyület, R jelentése metilcsoport, A jelentése karbonilcsoport, B jelentése me tv déncsoport, n értéke 4./ 7.5 g dklohexil-metil-jodidból és 0,7 g magnéziumforgácsból készített dklohexil-metil-magnézium-jodid 30 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatát 0 C-ra hűtjük és keverés közben kis részletekben 45 perc alatt hozzáadunk 2,6 g porított vízmentes kadmium-kloridot. A reakdóelegyet további 1 órát keverjülc szobahőmérsékleten, a kapott oldatot —70 °C-ra hűtjük és hozzácsöpögtetjük 3,9 g (20 millimól) 2-/4 -198.441 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
