198440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil kristályos nátrium-acetil-szalicilát előállítására

1

2

dást.

Aniikoi a kristályosodás teljessé vált, a szuszpenziót kosaras centrifugán centrifugáljuk, hogy a kristályokat elkülönítsük a felülúszó folyadéktól. A kristályokat a centrifugában körülbelül 5 térfogat% desztillált vizet tartalmazó izopropilalkoholt 50 literes részleteivel mossuk. A mosást addig folytatjuk, amíg a centrifuga pogácsa 0,1 tömeg%-nál kisebb mennyiségű szalicilátot tartalmaz az alábbi módon meghatározva. A vizsgálandó pogácsa 50 mg-ját Nessler-féle színösszehasonlító kémcsőbe (gyártja Scientific Glass CO, C-6535, hossza: 154 mm, belső átmérő: 19 mm, külső átmérő: 22 mm) visszük, amelyhez ezután 20 ml vizet és 4 csepp jégecetet, majd 8 csepp olyan vas(lll)-oldatot adunk, amelyet 1 g vastimsó 200 ml, 1 ml tömény sósavat tartalmazó vízben való feloldásával állítottunk elő. Másik Nessler-kémcsőbe 20 ml vizet, 4 csepp jégecetet és 8 csepp vastimsó-oldatot adunk. Az utóbbi kémcsövet rázzuk, miközben cseppenként annyi 0,1%-os standard szalicilát-oldatot adunk hozzá (ezt úgy készítjük, hogy 1 g szalicilsavat, 1000 ml vízben feloldunk), hogy feliér háttér előtt oldalról átnézve rajta ugyanolyan színű nem lesz, mint az első Nessler-kémcsőben levő oldat. (A 0,1%-os oldat 1 cseppje 0,05 mg szalicilsavnak felel meg.) A vizsgált oldat töménységét úgy kell beállítani, hogy legfeljebb

6-7 csepp szalicilsav-oldatra legyen szükség, máskülönben a szín túl mély az összehasonlításhoz. A teszthez legfeljebb 5 percre van szükség. Minthogy az aszpirin-nátrium vízben hidrolizál, a tesztet a lehető leggyorsabban el kell végezni.

3. példa

Ez a példa a szárítást mutatja be.

A szárítást a kereskedelemben kapható Glatt WDG-UD 300 jelzésű, 1100-literes tartály kapacitású szárítóban végezzük. A szárítót a 2. ábrán látható módon módosítjuk. A 20 szárítót a 21 tölcsérrel szereljük fel, így az anyag folyamatosan adagolható a szárítókamrába. A 24 terméktartályt behelyezzük a kamrába és az anyagot a centrifugából betápláljuk a szárítóba. Körülbelül félóra alatt összesen 465 kg nyers centrifugapogácsát viszünk be a szárítóba. Az anyagot az adagolótölcséren keresztül úgy adagoljuk, hogy a fúvóka nyitva legyen és a csappantyú úgy álljon, hogy az anyagot be tudja szívni a kamrába és fluidizálni. A szárítót így működtetjük, mert a molekulában levő 15,1% hidratációs vizen kívül a kristályos anyagot körülbelül 5—6% izopropilalkohol és 0,5% víz nedvesíti. A kristályok félóra alatt történő beadagolásával elkerüljük azt, hogy a szárítóban az izopropilalkohol-koncentráció elérhesse a robbanási határt.

A szárítóba belépő levegő hőmérsékletét a fentiekben említett értéken tartjuk, hogy megelőzzük a termék hidrolízisét: Amikor az izopropilalkohol teljesen elpárolgott, a belépő levegő hőmérsékletét 60 *C-ra növeljük. Amikor a kilépő levegő hőmérséklete eléri a 60 °C-t, anyagmintát veszünk és meghatározzuk a víztartalmat. A szárítót addig üzemeltetjük 60 C-on, amíg tartályból kivett anyagminta víztartalma 0,3% alá nem csökken. Ekkor a szárítót kikapcsoljuk és az anyagot kivesszük. ■

A találmány szerinti eljárással előállított nátríum-acetil-szallcilát stabilitását az alábbi vizsgálatokkal szemléltetjük.

Tablettákat készítünk a találmány szerinti eljárással előállított termékből, ezek összetétele az alábbi: A: 80,0 t%' nátrium-acetil-szalicilát,

10,01% poli(etilén-glikol) 8000,

8.5 t% kalcium-hidrogén-foszfát,

1.5 t% hidrogénezett növényi olaj (Sterotex,

gyártja Capitol City Products, Columbus, Ohio),

B: 80,0 t% nátrium-acetil-szalicilát,

°,0 t% polietilén-glikol) 8000,

8.5 t% vízmentes laktóz,

2.5 t% hidrogénezett növényi olaj. ’ összehasonlításul tablettákat készítettünk a 3 985

792 szánni USA szabadalmi leírásban ismertetett eljárással előállított nátrium-acetil-szaliciláttal. A tablettákhoz, amelyek az alábbi összetételűek, szétesést elősegítő anyagot (cellulóz) kell adni, hogy a tabletta elfogadható időn belül szétessen:

C: 82,3 t% nátrium-acetil-szaliciláí,

8,01% mikrokristályos cellulóz (PVP XL),

7.0 t% kristályos cellulóz (Avicel ph lOl),

1.0 t% sztearinsav,

1.0 t% szilikon-dioxid (Syloid 72),

D: 80,0 t% nátrium-acetil-szalicilát,

19,7 t% kristályos cellulóz,

0,3 t% magnézium-sztearát. '

A tablettákat 25, 37 és 40 °C hőmérsékleten tároltuk, majd folyadékkromatográfiás úton (HPLC) meghatároztuk a tabletták szalicilsav-tartalmát (futtatószer: acetinitri!-víz-hangyasav = 36 - 65 — 02, áramlási sebesség 1,5 ml/perc, kiértékelés spektrofotometriásán 280 nm-cn). Az eredményeket az alábbi táblá-Vizsgálat

(hónap)

Tárolási

(°C)

Szalicil-tartalom

(t%)

A.

1

40

1,4

2

40

1,7

3

40

2,5

B.

1

40

2,0

2

40

2,3

3

40

3,3

C.

1

40

8,2

1

37

8,1

2

25

6,6

D.

1

40

19,9

1

37

27,4

Az eredmények jól szemléltetik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot tartalmazó tabletták stabilitása jelentősen felülmúlja az ismert módon készített hatóanyagot tartalmazó tablettákat, ugyanakkor azt is tapasztaltuk, hogy szétesést elősegítő anyag hozzáadása nélkül is gyorsan szétesnek.

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás stabil, kristályos nátrium-acetil-szalidlát előállítására lemezes kristályok alakjában acetil-szalicilsav és nátrium-hidrogén-karbonát alifás alkoholt tartalmazó vízben történő reagáltatása, a nátrium-acetil-szalicílátnak a vizes reakdóelegyből történő kicsapása és a víz eltávolítása útján, azzal jellemezv e , hogy az acetíl-szalidlátot és nátrium-hidrogén-karbonátot 3—5 szé.iatomos alkanolt tartalmazó vízben reagáltatva vizes nátrium-acetil-szalicilát-olda-198.440

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

4