198440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil kristályos nátrium-acetil-szalicilát előállítására
1 2 oldjuk meg, hogy aszpirin-nátrium oldatot állítunk elő aszpirin és nátrium-hidrogén-karbonát 3-5 szénatomos alifás alkoholt tartalmazó vízben, előnyösen desztillált vagy ionmentesített vízben való reagáltatásával. Az aszpirin-nátriumot lemezszerű dihidrát kristályok alakjában kristályosítással nyerjük ki az oldatból csökkentett hőmérsékleten, miközben valamelyik előző sarzsból kinyert vagy külön előállított, lemezszerű oltókristályokat adunk időnként az oldathoz a dihidrát kristályosodásának a megkönnyítése céljából. A kristályosodás befejeződésekor a kristályokat elválasztjuk az anyalúgtól és fluid-ágyú szemcséző szárítóban óvatosan megszárítjuk. Az 1. ábra az aszpirin-nátrium előállítására szolgáló berendezés sematikus képe. A 2. ábra az aszpirin-nátrium-dihidrát szárítására szolgáló, kereskedelemben kapható fluid-ágyú szárító sematikus képe, amellyel stabil, vízmentes aszpirin-nátrium állítható elő. A találmány szerinti eljárás egy előnyös folyamatosítási módja az alábbi: Az eljárás első lépése az aszpirin-nátrium-dihidrát előállítása. Ebben a lépésben gyógyszerkönyvi minőségű, körülbelül 400 500 p részecskeméretű poralakú aszpirint a sztöchiometrikus mennyiséghez képest 5- 15%, előnyösen 7-14% fölöslegben lévő nátrium-hidrogén-karbonáttal reagáltatunk 1 kg aszpirinre számítva körülbelül 0,4-0,45 liter víz jelenlétében, amely körülbelül 15—20 térfogat%, előnyösen 17-20 térfogat% 3-5 szénatomos alkoholt, előnyösen izopropilalkoholt tartalmaz. A reakció lejátszódása után további (1 kg aszpirinre számított 1,7 liter mennyiségű) alkoholt adunk a reaktorba, és a reakcióelcgyet néhány percen át keverjük. Areagálatlan hidrogén-karbonátot kiszűrjük és a szűrletet átvisszük a kristályosítóba. A reagáltatást elvégezhetjük közvetlenül az 1. ábrán bemutatott típusú kristályosítóban is. A 10 kristályosító egy 11 horgony- vagy lapátkeverővei van ellátva, amelyet a 12 hajtótengelyre szerelt (az ábrán nem szereplő) változtatható sebességű motor hajt. A 13 terelőlemezeknek olyanoknak kell lenniük, hogy megakadályozzák a folyadéknak a kristályosító falára való fröccsöntését, ami különben nemkívánatos tűalakú (nem hidratált) kristályok kialakulását eredményezné. Az oldatot lassan keverjük és a kristályosítót a 14 hűtőköpeny segítségével körülbelül 6 °C-ra hűtjük. A hőmérsékletet a 15 termoelemmel ellenőrizzük. Amikor az oldat eléri ezt a hőmérséklete, körülbelül 0,05 térfogat% lemezes (dihidrát) oltókristály-szuszpenziót (amelyet valamelyik előző gyártásból nyertünk vagy szuszpenzióként külön állítottunk elő) adagolunk be. Fontos, hogy az oltókristályok között ne legyen tűszerű kristály. A hűtőst 0 °C eléréséig folytatjuk. Hasonló mennyiségű oltókristályt adagolunk be időszakonként, amíg a kristályosodás tart, majd további mennyiségű izopropilalkoholt adagolunk a kristályosodás teljessé tétele céljából. Az eljárás második lépésében a kristályokat - előnyösen kosaras centrifugában — elválasztjuk az anyalúgtól. A kristályokat 5 térfogat% desztillált vagy ionmentesített vizet tartalmazó izopropilakohol-oldattal mossuk. A következő lépésben a centrifugából kivett aszpirin-nátrium-dihidrát kristályokat átvisszük egy, a 2. ábrán bemutatott, 1100 literes tartállyal rendelkező, fluid-ágyú 20 szárítóba, amelyet a kristályok beadagolására átalakítottunk. A kristályokat a 21 tölcséren át adagoljuk be a 24 tartállyal ellátott 20 szárítóba körülbelül félóra alatt, körülbelül 400-500 kg, előnyösen 450 -475 kg mennyiségben. Levegőt vezetünk be a 22 bevezető nyíláson olyan sebességgel, hogy a kristályokat fluid állapotban tartsa, a bevezetés helyén a levegő hőmérséklete lehetőleg olyan alacsony legyen, hogy a 23 kilépő nyílásnál a levegőhőmérsékletet olyan értéken tartsa, hogy kilépéskor a relatív nedvességtartalom a hidrolízis elkerülése érdekében 60% alatt legyen. Ez a külső levegő relatív nedvességtartalmától függ, de általában a kezdeti hőmérsékletnek 35 °C körülinek kell lennie. Amikor az izopropilalkohol elpárolgott, a belépő levegő hőmérsékletét 60 °C-ra emeljük, a kilépő levegő hőmérséklete megközelíti a 60 *C-t. A szárítást addig folytatjuk, amíg a termék víztartalma 0,3 tömeg% alatti nem lesz. A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa Ez a példa a kristályosítóbe beadagolandó oltókristályok előállítását szemlélteti. 5 g gyógyszerkönyvi (LSO) minőségű vízmentes aszpirin-nátriumot feloldunk 2,5 g víz és 7,5 g izopropilakohol elegyében, és az oldatot addig tároljuk hűtőszekrényben körülbelül 4 °C-on, amíg kristályok nem képződnek. A lemezes kristályokat, amelyek között nincs tűs kristály, laboratóriumi méretű sarzs beoltására használhatjuk, hogy megfelelő mennyiséget állítsunk elő az ipari méretű gyártáshoz. 2. példa 841 kg, gyógyszerkönyvi (USP) minőségű, 420 p részecskemérctű aszpirint 377 liter, 65 liter izopropilalkoholt tartalmazó vízben 420 kg. gyógyszerkönyvi (USP) minőségű nátrium hidrogén-karbonáttal reagáltatunk. A reakció befejeződése után 1400 liter izopropilalkoholt adunk a reakcióelegyhez és a keverést néhány percen át folytatjuk. Ezután azelegyet leszűrjük és a szűrlctet az 1. ábrán bemutatott típusú kristályosítóba visszük., A 10 kristályosító egy változtatható sebességű motorral hajtott 11 keverőlapáttal van felszerelve és a kristályosítás elősegítése céljából a folyadék hűtésére szolgáló 14 köpennyel van ellátva. A 13 terelőlemez a kristályosító oldalán helyezkedik el. A kristályosítóra a 15 tokban egy termoelem van erősítve a hőmérséklet feljegyzésére, ahogyan a kristályosodás előrehalad. Miután az oldatot beadagoltuk a kristályosítóba, a keverőt körülbelül 15 fordulatjperc sebességgel mozgatjuk, hogy a folyadék ne tapadhasson a falakra. A kristályosító köpenyébe körülbelül -20 °C hőmérsékletű hűtőfolyadékot vezetünk és az oldatot 6 °C-ra lehűtjük. Amikor ezt az értéket elértük, 0,67 liter, előző gyártásból származó oltókristály szuszpenziót adunk a kristályosítóba és a lassú keverést körülbelül félórán át folytatjuk. Amikor a hőmérséklet eléri a 3 °C-t, további 0,67 liter oltókristály szuszpenziót adagolunk, ha a kristályosodás még nem kezdődött meg. Félóra múlva vagy amikor a hőmérséklet eléri a 0 °C értéket, szükség esetén további 0,67 liter oltókristály szuszpenziót adagolunk, és a keverést 0-2 °C-on addig folytatjuk, amíg a kristályosodás nyilvánvaló nem lesz, ekkor további (4750 liter) izopropilalkohol mennyiséget adagolunK, és a hőmérsékletet -10 — 15 °C-ra csökkentjük, hogy optimalizáljuk a kristályoso-198.440 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
