198439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-aril-alkánsavak előállítására
1 2 R* jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport — L(+)-borkősawal vagy D(—)-borkősawal vagy azok (Ha) általános képletű származékával — a képletben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott — való reagáltatásával is. A reagáltatást + 20 és + 100 °C közötti hőmérsékleten melegítéssel, közömbös gáz atmoszférában, sav-katalizátor jelenlétében, vízmentes körülmények mellett végezzük. Megfelelő sav katalizátorok az ásványi savak vagy a szulfonsavak. Ebben az esetben is lehetséges az R!, R2 és X helyettesítők jelentéseinek az előző eljárásnál leírt változtatása. Mind a (11) általános képletű ketonok, mind a (111) általános képletű ketálok ismert vegyületek, ismert eljárásokkal könnyen előállíthatok. Megjegyezzük, hogy az (1) általános képletű ketálok csillaggal jelölt szénatomjai az előállítási eljárástól függetlenül megőrzik azt a konfigurációt, amellyel a kiindulás' borkősavban bírtak, azaz mindkét szénatom R vagy S konfigurációjú. Nem várt módon azt találtuk, hogy az (1) általános képletű ketálok előállítására szolgáló mindkét eljárás egyaránt diasztereogén (az optikai aktivitást megőrző), és a reakciókörülmények megválasztásától függően olyan értelemben sztereoszelektív is, hogy ezekkel az eljárásokkal az (1) általános képletű ketálok egyik vagy másik epimerben (az X csoporthoz kapcsolódó szénatomra vonatkozóan) gazdagabb, vagy túlnyomóan azt az epimert tartalmazó elegyét nyerjük. A megfelelő (11) általános képletű keton és a megfelelő borkősav-származék megválasztásával lényegében a kívánt optikailag aktív epimer előállítása válik lehetővé. Nyilvánvaló, hogy ha már kiindulási anyagul egy optikailag aktív (11) általános képletű ketont alkalmazunk, olyan (1) általános képletű epimer ketálok elegyét nyerjük, amelyekben a két epimer aránya nagyobb, mint a kiindulási ketonok enantiomerjeié. Az előzőekben ismertetettektől függetlenül jelentős az a tény, hogy az (1) általános képletű ketálok epimerek formájában léteznek, amely epimerek ismert eljárásokkal, például kristályosítással könnyen dúsíthatok, vagy egymástól elválaszthatók. Így lehetőség van arra, hogy az (1) általános képletű ketál kívánt epimerjét elkülönítsük és ebből átrendeződési reakcióval a megfelelő optikailag aktív alfa-aril-alkánsavat lényegében tiszta formában állítsuk elő. Gyakran célszerűbb — a köztitermék alacsonyabb ára miatt - egy prekurzor, azaz köztitermék elválasztása (rezolválása), mint a végterméké. Az a lehetőség, hogy olyan (1) általános képletű ketálokat állíthatunk elő, amelyek számos különféle helyettesítőt tartalmaznak - gondolunk itt az Rj és R2 helyettesítők különféle jelentéseire — módont nyújt arra, hogy a hidrofil és lipofil jellegű ketálok széles körét állíthassuk elő, az erősen poláris csoportot tartalmazó vegyületektől (amidok) a lipofil vegyületekig. Ez a tág választási lehetőség módot nyújt arra, hogy olyan (1) általános képletű ketált alkalmazzunk, amely az alfa-aril-alkánsa vaknak átrendeződési reakcióval való különféle előállítási eljárásainak körülményei mellett a legmegfelelőbb. Megemlíthetjük, hogy a borkősav származékok, és különösen az L(+)-borkősav olyan áron szerezhető be a kereskedelmi forgalomban, amely az előzőekben említett ismert eljárásokban (ketálképzés és átrendeződési reakció) alkalmazott glikolok árával versenyképes. Az alfa-aril-alkánsavaknak az (1) általános képletű ketálokból való átrendeződéses reakcióval való előállítása bármely, más ketálokra leírt ismert egy vagy kétlépéses eljárással elvégezhető. Azt találtuk, hogy ha ezeket az ismert eljárásokat az (1) általános képletű kiindulási vegyületekkel végezzük el (kivéve az; X helyettesítőként hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet), olyan alfa-aril-alkánsavat nyerünk, amelyben az enantiomerek aránya a kiindulási ketál epimer-arányának megfelelő. Az, hogy milyen átrendeződési reakciót választunk, a kiindulási ketál természetétől, különösen a ketálon lévő X helyettesítő minőségétől függ. Ha például az (1) általános képletű ketál X helyettesítőjének jelentése jódatom, Ar jelentése 6-metoxi-2-naftil-csoport és R jelentése metilcsoport, célszerűen a 89711. számú európai vagy a 21841 A. számú olasz szabadalmi bejelentésben ismertetett átrendezési eljárást alkalmazzuk. Az olyan ketálok esetén, amelyekben X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, és Ar jelentése az előzőekben megadott bármely helyettesítő, az átrendezést bizonyos fémsó-katalizátorok jelenlétében végezzük a 34871. vagy 35305. számú európai szabadalmi bejelentésekben vagy a J. Chem. Soc. Perkin 1, 11,2575 (1982). szakirodalmi helyen leírt eljárással, az átrendezést végezhetjük alternatív eljárás szerint poláris protikus közegben semleges vagy enyhén lúgos körülmények között, adott esetben közömbös hígítóanyag jelenlétében a 22760 A/82. számú olasz, vagy a 101124. számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett módon. A fenti eljárások közül az utóbbi az előnyös, mivel könnyen végrehajtható, és nem szükséges fémsó-katalizátor alkalmazása. Azok az (1) általános képletű ketálok, amelyekben X jelentése könnyen leváló kilépő csoport, például adl-oxi-, alkil-szulfonil-oxi-, vagy aril-szulfonil-oxi-csoport, a 48136. számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással alakíthatók alfa-aril-alkánsavakká. Általában az előzőekben ismertetett átrendeződési reakciók mindegyike révén az alfa-aril-alkánsavakat származékaik, különösen észtereik formájában nyerjük. Ezeket ismert módon hidrolizálva nyerjük a megfelelő savakat. A találmány szerinti eljárás részét képezi egy új, átrendeződéshez vezető eljárás is, amellyel az alfaaril-alkánsavakat nagyobb enantiomer aránnyal nyerjük, mint a kiindulási ketálok epimer aránya. Az ilyen eljárás enantioszelektiv eljárás, minthogy a kapott alfa-aril-alkánsav enantiomer aránya (az S és az R enantiomerek aránya) eltér a kiindulási ketál epimer összetételétől, mégpedig nem várt módon az alfa-aril-al kánsavak optikai tisztasága nő a kiindulási anyagához képest. A találmány szerinti enantioszelektiv átrendeződési eljárás abban áll, hogy egy (1) általános képletű ketált, amelyben X jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, vizes közegben, savas pH-n, szobahőmérséklet és 150 °C közötti hőmérsékleten kezelünk. 198.439 5 IQ •'$ 2Q 25 3Q 35 40 *5 50 65 60 3
