198439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-aril-alkánsavak előállítására
1 2 Az, hogy az előzőekben említett reakciókörülmények mellett az alfa-aril-alkánsavakat nyerjük, nem várt, és különösen meglepő, minthogy jól ismert az az általános eljárás, amellyel a ketálokat vízzel savas körülmények mellett a megfelelő ketonná és alkohollá vagy diollá alakítják. Ennek megfelelően az ismert alfa-helyettesített alkil-aril-ketálok a fenti körülmények mellett gyors hidrolízis lezajlása révén a megfelelő alkil-aril-ketonná és alkohollá vagy diollá bomlanak. Az új átrendezési eljárást előnyösen olyan (1) általános képletű ketálok alkalmazásával végezzük, amelyek vízben az adott reakciókörülmények mellett oldhatóak, vagy legalább részben oldhatóak, azaz olyan (1) általános képletű ketálokat alkalmazunk, amelyekben Rj és/vagy R2 hidrofil csoportok. Az alkalmazott ketál jellegétől függően segédoldószert is alkalmazhatunk. Az átrendezést előnyösen az (1) általános képletű ketálnak vízben, pH 4 és 6 között történő melegítésével végezzük. A kívánt pH értéket megfelelő mennyiségű puffer adagolásával érhetjük el. A reagáltatás időtartama alapvetően az (11 általános képletű ketáltól és a reakció hőmérsékletétől függ-Az alfa-aril-alkánsavak általában igen gyengén oldódnak vízben, ezért a reakció termékeként kapott optikailag aktív alfa-aril-alkánsavak egyszerű szűréssel elkülöníthetők a reakcióelegyből. Ismereteink szerint ezideig nem volt ismeretes olyan átrendezési eljárás, amelynek segítségével ketálokból alfa-aril-alkánsavakat állítanak elő vízben, mint a reakcióközeg lényegében egyetlen oldószerében. A találmány szerinti átrendezési eljárás előnyei ipari szempontból tekintve a következőkben öszszegezhetők: 1) az eljárás enantioszelektív, és az alfa-aril-alkánsavakat nagyobb enantiomer aránnyal állíthatjuk elő segítségével, mint a kiindulási anyag epimer aránya, 2) a reakcióban oldószerként vizet alkalmazunk, amely gazdaságossági és biztonsági szempontból is előnyös, 3) nincs szükség fémkatalizátorra, 4) az optikailag aktív alfa-aril-alkánsav a reakdóelegyből szűréssel elkülöníthető. Az optikailag aktív alfa-aril-alkánsavak közül gyógyászati szempontból a legfontosabb a 2-(6- -metoxi-2-naftil)-propionsav, amelynek S(+) enantiomerje naproxen néven'általánosan Ismert. A találmány szerinti eljárás egy különleges esete, amikor a (IV) általános képletű ketálokat — a képletben R,, Rj és X jelestése az (1) általános képletre az előzőekben megadott, Y jelentése hidrogén-, klórvagy brómatom és Z jelentése metilcsoport - a fenti átrendezési reakció révért riaproxenné alakítjuk. A naproxen egy előnyös előállítási módja a találmány szerint abbán áll, hogy egy olyan (IV) általános képletű ketált, amelyben Z jelentése metilcsoport és X jelentése halogénatom, poláris oldószerben semleges vagy enyhén lúgos körülmények mellett átrendeződési reakciónak teszünk ki. Azok a (IV) általános képletű ketálok, amelyekben X jelentése acÚ-oxi-, alkfl-szulfonil-oxi- vagy arü-szulf-, onil-oxi-csoport, átrendezhetők protikus közegben semleges vagy bázikus körülmények mellett. Mindenesetre az X helyettesítőként hidroxilcsoporttól eltérő helyettesítőt tartalmazó (IV) általános képletű ketálok előnyös átrendezési eljárásának a vizes közegben, savas körülmények mellett a találmány szerint végrehajtott enantioszelektív eljárást tartjuk. Amint azt az előzőekben már említettük, az (I) általános képletű ketáloknak alfa-aril-alkánsavakká való átrendeződése olyan eljárás, amely nem vezet a termék lényeges racemizálódásához, így szelektíven és túlsúlyban nyerjük a kívánt optikailag aktív alfa-aril-alkánsavakat. Az (1) általános képletű vegyíiletek átrendezése, különösen, ha az eljárást enyhe reakciókörülmények között, szerves közegben, alkoholok és glikolok távollétében végezzük, az (V) általános képletű új észter köztitermék képződéséhez vezethet - a képletben Ar, R, Rj és R2 jelentése az előzőekben az (I) általános képletre megadott, RiO jelentése hidioxilcsoport, klór-, bróm- vagy jódatom. Az (V) általános képletű vegyületeket előnyösen savas körülmények mellett hidrolizálva nyerjük a megfelelő szabad savakat. A fentieknek megfelelően a (IV) általános képletű vegyületeknek enyhe körülmények között, szerves közegben, alkoholok és glikolok távollétében való átrendezése során az új (VI) általános képletű észter köztitermékeket nyerhetjük - a képletben Y, Z, Rt, R2 és Rj o jelentése az előzőekben megadott. A (VI) általános képletű észterek hidrolízisével, amelyet a találmány szerint előnyösen savas hidrolízissel végzünk, naproxent vagy annak prekurzorát nyerjük. Nem történik lényeges racemizálódás az alfaaril-alkánsavak (V) vagy (VI) általános képletű köztitermékeken át végzett kétlépéses előállítási eljárása során sem, a kapott alfa-aril-alkánsav olyan elegy, amely az enantiomerek egyikét túlnyomó többségben tartalmazza. Az (V) és a (VI) általános képletű vegyíiletek újak, olyan különleges jellemzőkkel bírnak, amelyek számos szempontból hasznossá teszik ezeket. Amint azt már említettük, ezekből a vegyületekből hidrolízissel a megfelelő alfa-aril-alkánsavak nyerhetők. Továbbá, az alkoholos egységükben lévő két aszimmetria centrumnak köszönhetően (ezek azok a szénatomok, amelyekhez a CO-Rj és a CO-R2 csoportok kapcsolódnak) - ezek a vegyíiletek alfa-aril-alkánsa■alc optikai rezolválásnál is hasznosak. Egy savnak optikai izomerekké való rezolválását általában optikailag aktív bázissal alkotott só képzésével végzik. Az (V) és a (VI) általános képletű vegyíiletek alkalmazásával az optikailag aktív alfa-aril-alkánsavak elkülönítésére új re zol válási eljárás valósítható meg. Az ilyen rezolválási eljárás, amely nem foglal magában optikailag aktív bázissal való sóképzést, hanem borkősavval vagy származékával való észterképzést lartalmaz, teljesen új. Ennek a rezolválási eljárásnak különösen az az előnye, hogy az (1) általános képletű ketálok átrendeződésekor az (V) általános képletű észtereknek olyan elegye keletkezik, amely a kívánt optikai izomerben feldúsult. 198.439 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
