198395. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívműködést fokozó foszfodiészteráz-gátló anyagok és vízoldható vitaminok komplexeit tartalmazó liofilizált készítmények és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 198 395 2 hatásos mennyiség, mint teljes dózis, körülbelül 10 fig szabad bázis formájában mért gyógyászati készítmény/ testtömeg kg és körülbelül 100 Mg szabad bázis formájában mért gyógyászati készítmény/testtömeg kg közötti tartományba esik. Ezzel összhangban a parenterális beadás esetén a gyógyászatiig hatásos töménység körülbelül 0,1 mg/ml és körülbelül 50 mg/ml-közötti tartományba esik. A toxikológiai vizsgálatokhoz és a javasolt klinikai dózisokhoz különböző specifikusan előnyös dózistartományokat szükséges figyelembe venni, melyekben a megadott dózisok mindenkor a gyógyhatású anyag szabad bázis ekvivalenseire vonatkoznak. A humán klinikai dózisok céljára körülbelül 10 és körülbelül 100/rg gyógyhatású anyag/testtömeg kg közötti mennyiség tekinthető tág dózistartománynak. Előnyösebben a dózis ne legyen nagyobb, mint körülbelül 30 pglkg és legelőnyösebben a dózist úgy válasszuk meg, hogy a hatóanyag mennyiségének a szintjét körülbelül 20 ßglkg alatt tartsuk. Ha a készítményt emlősöknek adjuk be a toxikológiai vizsgálatokban vagy a készítményt klinikai beadásra szánjuk, a legszélesebb ajánlott dózistartomány körülbelül 0,01 mg/ kg és körülbelül 15 mg/kg közötti, előnyösebben körülbelül 0,01 mg/kg és körülbelül 5 mg/kg közötti, a legelőnyösebben körülbelül 0,01 mg/kg és körülbelül 1 mg/kg közötti mennyiségű legyen. A gyógyászati készítményt orálisan vagy parenterálisan adhatjuk be, nagy pilula (bolus) vagy 24 órás infúzió útján. A találmány szerinti készítmény összetételének, valamint formuláiésának egyik előnyös módja az alábbi. A találmány szerinti formuláit készítményt általában úgy készíthetjük el, hogy az (I) általános képletű vegyületből és a vízoldható vitaminból komplexet képezünk. Ezt úgy hajthatjuk végre, hogy az (I) általános képletű vegyületet a vízoldható vitaminnal olyan körülmények között érintkeztetjük, amelyek lehetővé teszik a komplex képződését és az így kapott termék ezt követő liofilizálását. A találmány szerinti gyógyászati készítmény legelőnyösebb alakja az, amely (I) általános képletű hatóanyagként N-ciklohexil-N-metil4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-imidazo [2,1-b ] kinazolin-7-il)-oxibutiramidot vagy ennek egy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza. A legelőnyösebben a mellékelt rajzon az (la) képlettel jellemzett hidrogén-szulfát-sót tartalmazó gyógyászati készítmény alkalmazható a találmány szerinti gyógyászati készítmény hatóanyagaként. A találmány szerinti liofilizált készítmény vízddható vitaminként aszkorbinsavat, piridoxint, nikotinamidot vagy tiamint tartalmazhat. Ezeket a vitaminokat az (I) általános képletű vegyülethez viszonyítva olyan mennyiségi arányban alkalmazzuk, amilyennel az oldható komplex képződéséhez legelőnyösebb feltételeket biztosíthatjuk. így — amint fentebb már említettük — ha aszkorbinsavat használunk komplexképező szerként, akkor az (I) általános képletű vegyületet különösen az N-ciklohexil- N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo [2,1-b] kinazolin-7-il)-oxi-butiramidot 0,1-10 g/1 mennyiségben, az aszkorbinsavat pedig 10-300 g/1 mennyiségben alkalmazzuk. Előnyösebben eljárva, az (I) általános képletű vegyületet 0,1-5 g/1, különösen előnyösen 1-5 g/1, az aszkorbinsavat pedig 50-100 g/1, különösen előnyösen 100 g/1 mennyiségben alkalmazzuk. Abban az esetben, ha aszkorbinsav helyett piridoxint, nikotinamidot vagy tiamint használunk vízoldható vitaminként a liofilizált készítményben, akkor az (I) általános képletű vegyületet 0,1-1 g/1, a megfelelő vitamint pedig 1-300 g/1 mennyiségben, előnyösebben eljárva, az (I) általános képletű vegyületet 0,5-1 g/1, különösen előnyösen 1 g/1, az említett vitaminok valamelyikét pedig 30-50 g/1, különösen előnyösen 50 g/1 mennyiségben alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módja esetében segédoldószerként terc-butanolt használunk és ebben oldjuk mind az (I) > általános képletű vegyületet, mind pedig a vitamint, majd az oldatot vízzel a kívánt térfogatra kiegészítjük és ezután liofilizálunk. így biztosíthatjuk, hogy az összes gyógyhatású anyag már az eljárás kezdetén teljesen oldódik (vö. 3. ábra). A terc-butanolt a liofilizálandó vizes-alkoholos oldat térfogatára számítva 10—90 tf./tf. %, előnyösebben 10—50 tf./tf. %, különösen előnyösen 30-50 tf./tf. % mennyiségi arányban alkalmazzuk. A liofilizálás során a terc-butand gyakorlatilag teljes mennyisége eltávozik szublimálás útján; a liofilizált termékben visszamaradó terc-butanol mennyisége 0—3 tf./tf. % lehet. Amennyiben segédoldószerként etanolt használunk, úgy ezt a liofilizálandó oldat térfogatára számítva előnyösen 10-50, különösen előnyösen 10—20 tf./tf. % mennyiségben alkalmazzuk és egyebekben a fent leírt módon járunk el. A találmány szerinti eljárás során előnyös, ha a liofilizálás előtt az oldat pH-értéke körülbelül 2. (I) általános képletű hatóanyagként az N-ciklohexil-N-etil-4-(2-oxi-l,2, 3,5-tetrahidroimidazo [2,1-b] kinazolin-7-il)-oxi-butiramidot szulfátsó alakjában alkalmazzuk és az oldat pH-értékét kénsav szükséghez képest történő hozzáadásával állítjuk be. A találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli módja esetében az (I) általános képletű vegyület és a vízoldható vitamin vizes-alkoholos oldatához mannitot is adunk legfeljebb 200 g/1, előnyösen legfeljebb 100 g/1, különösen előnyösen 10—50 g/1 mennyiségben. Az (I) általános képletű vegyület és a vízoldható vitamin és adott esetben a hozzáadott mannit oldását célszerűen 20 °C és 30 °C közötti, előnyösen 25 °C körüli hőmérsékleten folytatjuk le és az elegyet az említett anyagok teljes feloldódásáig keverjük, a teljes oldódás a fent megadott hőmérsékleten általában legalább 10-20 perc időt vesz igénybe. Az így elkészített és megfelelő víztartalomra beállított oldatot azután liofilizáljuk. A liofilizálás a találmány szerinti eljárásban nemcsak azért szükséges, hogy könnyen kezelehető és tárolható, stabil száraz készítményt kapjunk, hanem azért is, mert a liofilizálás a készítmény vízben való oldhatóságát még jelentős mértékben növeli. A liofilizálási technika, valamint az aszkorbinsav, piridoxin, nikotinamid vagy tiamin komplexképző hatása könnyen kezelhető, stabil terméket eredményez, amelynek nagyon jó a vfeoldhatósága. A liofilizált porból a későbbeiek során parenterális és orális beadásra alkalmas készítményt készíthetünk. Általában az ddatot úgy készítjük elő a liofilizálási eljárásra, hogy az oldatot steril szűrésnek vetjük alá, például cellulóz ffiűrő alkalmazásával. A liofilizálási eljárás alatt a vizes és szerves oldószer, mint amilyen a víz és kevés szénatomos alkohol koszdvens, szublimáció útján eltávozik. Az előnyös liofilizálási folyamatot az 1. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
