198395. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívműködést fokozó foszfodiészteráz-gátló anyagok és vízoldható vitaminok komplexeit tartalmazó liofilizált készítmények és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 198 395 2 szemlélteti közelebbről. A szárított lifoilizált por tartalmazza a gyógyhatású anyagot, a vízoldható vitamint, mint amilyen az aszkorbinsav, és adott esetben mannitot. A liofilizált termékben maradékként lehet még 0,1-10 tömeg/tömeg% víz, ugyanúgy, mint a fentiekben említett tercier-butilalkohol. A liofilizált port bármely parenterális vagy orális beadásra alkalmas oldószerben feloldhatjuk. A liofilizált por könnyen kezelhető és gyorsan felhasználható gyógyászati készítmények elkészítésére, mint ahogyan azt az alábbi példákban részletesen leírjuk. Magát a gyógyhatású anyagot a 4 490371 számú és a 4 551 459 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett módon állítjuk elő. A következő példákban a találmány szerinti legelőnyösebb formulálási eljárásokat ismertetjük részletesen. 1. példa N-cikohexil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-imidazó [2,1 -b] kinazolin-7-il)-oxibutiramid és aszkorbinsav 6,5 g. N-ciklohexÜ-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo [2,1-b] kinazolin-7-il)-oxibutiramid-szulfátsót és 100 g aszkorbinsavat 500 ml tercier-butilalkoholban oldunk és az oldatot elgendő mennyiségű kénsavval kezeljük ahhoz, hogy az oldat pH-ja 2 legyen, majd az oldat térfogatát vízzel 1 literre egészítjük ki. Az oldatot szobahőmérsékleten körülbelül 10 percig keverjük, majd 22 mikron pórus átmérőjű ’’Milipore” típusú cellulóz szűrőn szűrjük. Ezután 5 ml oldat adagokat egyenként 10 mles fiolába helyezünk liofilizálás céljából. A liofilizálási eljárásban kezdetben a hűtő hőmérsékletét úgy választjuk meg, hogy a tárolási hőmérséklet —60°C és a nyomás kezdetben atmoszferikus legyen. Amiután a termék megfagyott, a nyomást fokozatosan 1333,22 millipascalra csökkentjük és ezt a vákuumot körülbelül egy napig biztosítjuk. Még vákuumban a tárolási hőmérsékletet lassan, fokozatosan emeljük oly módon, hogy minden egyes, alább megadott hőmérsékleti értéket körülbelül 6 órán át tartjuk: —■40 °C, —20 °C, —10 °C, 0°C és 15-25 °C. A liofilizálási eljárás alatt a tercier-butanol és a víz teljes mennyisége eltávozik. A végtermékként kapott liofilizált por az alábbi mennyiségű komponensekből áll: fiolánként 32,5 mg N-ciklohexü-N-metil-4-(2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-imidazo [2,1-b] kinazolin-7-il)-oxibutiramid-szulfátsó és 500 mg aszkorbinsav, ezen kívül még kevés maradék víz /4 tömeg/tömeg %/ és tercier butilalkohol (3 t/t %). Azt a tényt, hogy a két komponens, az (I) általános képle tű vegyület és a vízben oldható vitamin valóban komplexet képez, az is mutatja, hogy a termék oldhatósága egyértelműen függ a két komponens mólarányától. Az 1. ábrán az N-ciklohexil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5- tetrahidroimidazo [2,1-b] kinazolin-7-il)-oxibutiramid-hidrogén-szulfát és különböző vízben oldódó vitaminok esetében látható, hogy az oldhatóság szempontjából optimális mólarány valamennyi alkalmazott vitamin (aszkorbinsav, piridoxin, tiamint és nikotinamid) esetében gyakorlatilag egyenes vonalat képez a grafikonon, vagyis minden vegyületpár esetében egy gyakorlatilag állandó mólarány áll fenn az optimális oldhatóságú termékben. Ez az ábra azonban szemlélteti azt is, hogy az optimális mólarány áll fenn az optimális oldhatóságú termékben. Ez az ábra azonban szemlélteti azt is, hogy az optimális mólarány minden vegyületpár esetében más és más (amit az 1. ábrán az optimális összetételnek megfelelő egyenes különböző lejtési szöge mutat), tehát az egyes komplexet képező vegyületpárokban a két komponens mólaránya a komponensek anyagi minőségétől függ. Az 1. ábrán látható egyenes lejtési szöget és az (I) általános képletű vegyület egymagában való vízoldhatósága alapján számítha tó ki az illető vegyületpárból álló komplexre jellemző korrelációs koefficiens, amely az 1. példa szerinti komplex esetében 0,9985. 2. példa N-ciklohexil-N-metil-4-(2-oxo-l ,2,3,5-tetrahidro-imidazó [2,1-b] kinazolin-7-il)-oxibutiramid aszkorbinsaval, mannit hozzáadásával Mindenben az 1. példában megadott módon járunk el úgy, hogy a készítményt 50 g aszkorbinsavból, 20 g mannitbol, és 6,5 g cím szerinti gyógyhatású anyag szulfátsójából formáljuk. A végtermékként kapott liofilizált por fiolánként az alábbi mennyiségű komponenseket tartalmazza: 32,5 mg N-ciklohexil-N-me til4-(2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-7»il)-oxibutiramid-szulfátsó (ez 5 mg szabad bázissal ekvivalens), 250 mg aszkorbinsav és 100 mg mannit. 3 példa N-ciklohexil-N-me til4-( 2-oxo-1,2,3 ,5-tetrahidro-imidazo [2,1-b] kinazolin-7-il)-oxibutiramid piridoxinnal, mannit hozzáadásával Ugyanúgy járunk el, mint a 2. példában azzal a különbséggel, hogy az 50 g aszkorbinsav helyett 50 g piridoxint használunk. Ebben az esetben csupán 1,3 g N-ciklohexil- N-metil4-(2-oxo-l,2,35-tetrahidro-imidazo- [2,1-b] kinazolin-7-il)-oxibutiramid-szulfátot használunk. A végtermékként kapott liofilizált por az alábbimenynyiségű komponenseket tartalmazza fiolánként: b,5 mg N-ciklohexil-N-metil- 4-(2-oxo-l,2,35-tetrahidro -imidazo[2,1-b] kinazolin-7-il)-oxitutiramid-szulfátsó és 250 mg piridoxin-hidrogénklorid. A két vegyület komplexének korrelációs koefficiense: 9,9978. 4. példa N-ciklohexil-N-me til4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-imidazó [2,1-b] kinazolin-7-il)-oxibutiramid nikotinamiddal, mannit hozzáadásval A nikotinamiddal készített komplexhez ugyanazokat a tömeg és térfogatarányokat alkalmazzuk, mint ahogyan azt a 3. példában megadtuk. A nikotinamiddal képezett komplex korrelációs koefficiense: 0,9056. 5 példa N-ciklohexil-N-me til4-(2-oxo-1,2 ß 5- tetrahidro - imidazo [2,1-b] kinazolin-7-il—oxibutiramid aszkorbinsawal. Ugyanúgy járunk el, mint ahogyan azt az 1. példában ismertettük, azzal a különbséggel, hogy etanolt használunk koszolvensként, így 0,456 gcím szerinti gyógyhatású anyag szulfátsóját és 20 g aszkorbinsavat 200 ml etanolban oldunk, és az oldathoz elegendő mennyiségű kénsavat adunk ahhoz, hogy az oldat pH-ja 2 legyen és az oldat térfogatát elegendő mennyiségű vízzel 1 literre egészítjük lei. 6 példa Injektálható vagy intravénás oldat készítése A gyógyhatású anyagot először steril vízben oldjuk, 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
