198395. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívműködést fokozó foszfodiészteráz-gátló anyagok és vízoldható vitaminok komplexeit tartalmazó liofilizált készítmények és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 198 395 2 A találmány szempontjából ezen vegyületeket úgy tekintjük, hogy azokat a rajzon az (I) általános képlettel ábrázolt egyetlen szerkezet jellemzi. Azonban, az (I) általános képletű vegyületek néhány lehetséges tautomeijük alakjában is létezhetnek, melyeket ugyancsak a mellékelt rajzon csupán a gyűrűváz feltüntetésével ábrázolunk. Valamennyi, az (I’a), (I’b) és (I’c) képletekkel jelzett tautomer forma az (I) általános képletűvegyületekközé tartozónak tekintendő. A találmány értelmében az (1) általános képleű vegyületek közé valamennyi szerkezeti izomer is beleértendő, amelyekben az oxialkilamid oldallánc a benzol gyűrű négy lehetséges kapcsolódási helyének bármelyikéhez kapcsolódik. Ezt a tényt úgy ábrázoltuk grafikusan, hogy az oxialkilamid oldalláncot nem a benzol gyűrű valamelyik kitüntetett helyéhez kötöttünk, hanem úgy tüntettük fel, hogy abból kiderüljön, hogy az a négy hely leözül bármelyikhez kapcsolódhat. A ’’gyógyászatilag elfogadható só” kifejezésen azokat a sókat értjük, melyek megtartják a megfelelő szabad sav vagy bázis biológiai tulajdonságait és hatékonyságát és amelyek nem rendelkeznek biológiailag vagy más szempontból kedvezőtlen tulajdonsággal a szerveden vagy szerves savval vagy bázisokkal történő reakció után. A sóképzésre alkalmazott szerveden savak például a sósav, a hidrogénbromid, a kénsav, a salétromsav, a foszforsav, és hasonlók lehetnek. A szerves savak például az ecetsav, propionsav, glikolsav, piroszőlősav, oxálsav, almasav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, metán-szulfonsav, etán-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav, szalicilsav és hasonlók lehetnek. A szabad bázis formájában levő (I) általános képletű vegyület savaddíciós sóvá alakítható oly módon, hogy a bázist a megfelelő szerveden vagy szerves sav sztöchiometrikus mennyiségű feleslegével kezeljük. A sóképzést részletesebben úgy valósíthatjuk meg, hogy a szabad bázist valamilyen poláris szerves oldószerben, mint amilyen az etanol vagy a metanol, oldjuk és ehhez az oldathoz adjuk hozzá a savat. A reakció hőmérsékletét körülbelü 0 °C és körülbelül 100 °C között tartjuk. A képződött savaddíciós só az elegyből spontán kiválik, vagy ha nem, akkor valamüyen kevéssé poláros oldószerrel az oldatból kicsapható. ”Víz/szerves oldószer rendszer”-en valamilyen vizes oldatot vagy víz és egy koszolvens elegyét értjük, amikoris a koszolvens valamilyen kevés szénatomos alkohol. Amikor a találmány szerinti előnyös formulálásoknál ’’gyógyhatású anyag”-ot említünk, ezen azon vegyületek osztályát értjük, melyek szívműködést fokozó foszfodiészteráz-gátíó anyagok, mégpedig az (I) általános képletű vegyületeket, melyek képletében R1 és R2 jelentése az előzőekben megadottakkal egyező. A gyógyhatású anyagok súlyméréseit szabad bázis ekvivalensekben adjuk meg, hacsak más kikötés nincs, vagy a szövegben eltérő említés nem történik. A találmány szerinti ’’formuláit készítmény”-en a gyógyhatású anyag és a vitamin kombinációjából előállított Üofilizált terméket kell értenünk a legszélesebb értelemben. Azonban a találmány szerinti formuláit készítményben más, a gyógyszerkészítményekben szokásos kötőanyagot is használhatunk, mint ahogyan ezt a későbbiekben részletesebben megadjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat tartalmazó formuláit készítményeket bármely, a ciklikus adenozin-monofoszfát foszfodiészteráz-gátió szerek esetében szokásosan elfogadott módon adhatjuk be. Ilyen beadási mód például az orális (szájon át történő), nazális (orron át történő), szemészeti, helyi, parenterális és egyéb szisztematikus (egész szervezetre kiterjedő) vagy aeroszolos forma. A beadás módjától függően a formuláit készítményeket szilárd, félig szilárd vagy folyékony formában alkalmazhatjuk, így például kenőcsök, krémek, tabletták, kúpok, pilulák, kapszulák, porok, folyadékok, szuszpenziók vagy hasonlók formájában, előnyösen olyan dózisegységekben, amelyek alkalmasak meghatározott dózisok egyetlen beadására. A találmány szerinti formuláit készítmények magukban foglalhatják a hagyományos gyógyászati vivőanyagot vagy kötőanyagot, valamint az (I) általános képletű vegyidé tét és a vízoldható vitamint, illetve az (I) általános képletű vegyület és/vagy a vízoldható vitamin gyógyászatilag elfogadható sóit és ezen túlmenően tartalmazhatnak egyéb gyógyhatású szereket vagy gyógyászati segédanyagokat, vivő anyagokat, adjuvánsokat, stb. Orális, szájon át történő beadás céljára például egy gyógyászatilag elfogadható nem-toxikus formuláit készítményt úgy készíthetünk, hogy bármely szokásosan alkalmazott kötőanyagot, mint amilyen például a gyógyászati minőségű mannit, laktóz (tejcukor), keményítő, magnézium-sztearát, nátrium-szacharinát, talkum, cellulóz, glükóz, (szőlőcukor), szukróz (répacukor), magnézium-karbonát és hasonlók, keverünk a hatóanyaghoz. Ezeket a formuláit készítményeket oldatok, szuszpenziók, tabletták, püulák, kapszulák, porok, nyújtott hatású formulát készítmények és hasonlók alakjában készíthetjük el. Az ilyen módon formuláit készítmények körülbelül 1 % és körülbelül 50% közötti mennyiségben tartalmazhatják a szívműködést fokozó foszfodiészteráz-gátió anyagot, mint amilyen az (I) általános képletű vegyület vagy annak egy szógyászatilag elfogadható savaddíciós sója. A parenterális beadást általában injekció formájában végzik, amely szubkután (bőr alá adott), intramuszkuláris (izomba adott) vagy intravénás (vénába adott) lehet. Ez a beadási mód egyik előnyös változata. Az injekciós készítményt a hagyományos formákban készíthetjük el, így folyékony oldatok, szuszpenziók, emulziók formájában vagy olyan szilárd formákban, amelyek az injektálást megelőzően alkalmasak arra, hogy folyadékban feloldhassák azokat vagy folyadékban szuszpenziót készíthessenek belőlük. Erre a célra alkalmas kötőanyagot például a víz, a konyhasó-odat, a mannit, a dextróz, a glicerin, az etanol vagy hasonlók. A fentiekben túlmenően a beadandó formuláit készítmények kis mennyiségben egyéb nem-'oxikus segédanyagokat, mint amilyenek a nedvesítő szerek vagy az emulgeáló szerek, pH beállító szerek és hasonlók, is tartalmazhatnak, mint amilyenek például a nátrium-acetát, szorbitán-monolaurát, trietanolaminoleát stb. A formuláit készítmény pH-ját előnyösen körülbelül 2 értéken tartjuk. A kúppal végzett szisztemikus (egész szervezetre kiterjedő) beadás esetén a hagyományos kötőanyagokat és vivőanyagokat alkalmazhatjuk, így polialkilén-glikolokat vagy triglicerideket. Az ilyen kúpokat olyan keverékből alakítjuk ki, amelyek a hatóanyagot körülbelül 0,5% és körülbelül 40% közötti mennyiségben tartalmazzák. A beadott hatóanyag mennyisége természetesen a kezelendő egyéntől, valamint a betegség típusától és előrehaladtától, a beadás módjától, és a gyógyszert felíró orvos véleményétől függ. Mindenesetre, a gyógyászati készítményt önmagában vagy különféle, az előzőekben felsorolt vagy egyébként ismert kötőanyagokkal együtt, gyógyászatilag hatásos mennyiségben kell beadni. A jelen találmány szempontjából a beadandó gyógyászatilag 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
