198395. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívműködést fokozó foszfodiészteráz-gátló anyagok és vízoldható vitaminok komplexeit tartalmazó liofilizált készítmények és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 198 395 2 A találmány a szívműködést fokozó fosfodiésterázgátló anyagok formulálási eljárásaira vonatkozik. A találmány tárgyán belül különösen érdeklődésre tartanak számot a (2-oxo-1,2 3,5-te trahidro-imidazo [2,1-b] kinazolinil)-oxialkilamidok. Ezen általános osztáyba tartozó egyes vegyületek már ismertek voltak, különösen a 4 490371 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és ennek folytatólagos bejelentéseként a 4 552459 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban került ismertetésre egy sor (2-oxo-l,23,5-tetrahidro-imidazo [2,1-bJ-kinazoliníl)-oxialkilamid, melyek ciklikus adenozin-monofoszfát foszfordiészteráz-gátló tulajdonsággal rendelkeznek, így emlősök trombózis ellenes szereként és ehhez hasonlóként alkalmazhatók, valamint inotróp (izomösszehúzódás erejére ható) és anti-metasztázis (daganat áttételt gátló) hatásokat mutatnak. Általában a foszfodiészteráz-gátló anyagok úgy ismertek, hogy vízben korlátozott oldhatósággal és stabilitással rendelkeznek. Ez különösen vonatkozik például a 4 490 371 és 4 550459 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetésre került (2-oxo-1,2 3,5-tetrahidro-imidazo [2,1-b] kinazolinil)-oxialkilamidokra, amelyek esetében különböző kompozíciókból álló koszolvens rendszer, mint amilyen például a 10-50 %-os mennyiségben alkalmazott etanol, polietilén-glikol vagy hasonlók is csak kis mértékben javították az oldahatóságot, viszont megnövelték a parenterális gyomor-bélrendszert megkerülő adagolás esetén a helyi ingerlés, irritáció fellépésének gyakoriságát. Abból a célból, hogy ezeket a hatóanyagokat intravénásán a legalkalmasabb módon lehessen beadni, olyan készítmény előállítására van szükség, amely biztosítja a hatóanyag elegendő mértékű vízoldhatóságát, és egyúttal elegendő stabilitást biztosít ahhoz, hogy a készítmény raktározási ideje legalább két év lehessen. A találmány szerinti eljárás lehetőséget nyújt egy olyan a fenti követelményeket kielégítő liofilizált készítmény előállítására, amely egy a szívműködést fokozó, foszfodiészteráz-gátló (I) általános képletű (2-oxo-l,23,5-tetra-hidroimidazo [2,1-b] kinazolinil)-oxi-alkil-amidot - ebben a képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport - vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját egy vízben oldható vitaminnal, még pedig aszkorbinsavval, piridoxinnal, tiaminnal vagy nikotin-amiddal vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sójával képezett oldható komplex alakjában tartalmazza. Ezt a liofilizált készítményt a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy a liofüizálandó oldat térfogatára Eámítva 0,1—10 g/1 (I) általános képletű vegyületből - ahol R1 és R2 a fent megadott jelentésűek vagy ennek gyógáysati sempontból elfogadható sójából és 10-300 g/1 aEkorbinsavból vagy 0,1-1,0 g/1 (I) általános képletű vegyületből és 1—300 g/1 piridoxinból, nikotinamidból vagy tiaminból vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójukból, víz és 10—90 tf./tf. % segédoldószer, előnyösen 2-4 Eénatomos alifás alkohol felhasználásával, adott esetben 0—200 g/1 mannit hozzáadásával oldatot késítünk, ezt a szükséghez képest vízzel a kívánt térfogatra kiegészítjük, majd a kapott terméket liofilizáljuk. Az említett (I) általános képletű vegyületeket és azok előállítási módját a 4 490 371 és 4 551 459 e. amerikai egyesült államokbeli sabadalmi leírás ismertette. A találmány kiterjed továbbá egy olyan injektálható gyógyEerkésítmény előállítására, amely a fenti összetételű oldható liofilizált készítményt vivőanyag és/vagy egyéb segédanyag kíséretében tartalmazza. Különösen előnyösen alkalmazható ez a liofilizált kéEÍtmény például fiziológiás konyhasóoldattal készített, intravénásán beadható oldatok előállítására. A találmány további tárgyát és előnyeit az alábbiakban részletesen kifejtett leírás, példák, rajzok és ábrák hivatottak közelebbről szemléltetni. Az 1. ábra az N-cildohexil-N-irietil-4-(2-oxo-1,2,3, S-tetrahidro-imidazo [2,1-b] kinazolin-7-il)-oxibutir-amid víz oldható vitaminok jelenlétében megnövekedett vízoldhatóságát ábrázolja grafikusan. Közelebbről, az 1. ábra az N-ciklohéxil-N-metil-4-(2- oxo-1,23,5-tetrahidro-imidazo [2,1-b] kinazolin-7-il)-oxibutiramid-hidrogén-szulfát vízben való oldhatóságát ábrázolja különböző komplexképző serek jelenlétében. Az N-ciklohexil-N-metil-4-(2-oxo-l,23,5-tetrahidro-imidazo[2,1-b] kinolizin-7-il)-oxibutiramid-hidrogén-sulfát oldhatósága függ a komplexképző ser töménységétől, amelyet fázis-oldhatósági kísérletekkel állapítottunk meg a következő komplexképző serek esetében: askorbinsav, jele az 1. ábrán: • ; piridoxin, jele az 1. ábrán: o ; tiamin, jele az 1. ábrán: « ; nikotinamid, jele az 1. ábrán: A . Valamennyi meghatározást 25 °C hőmérsékleten és pH = 2 értéken végeztük. A 2. ábra az N-ciklohexil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3, 5-tetrahidro-imidazo [2,1-b] kinazolin-7-il)-oxibutiramid megnövekedett vízoldhatóságát ábrázolja grafikusan vízoldaható vitaminok, etanol és propilén-glikol jelenlétében. Közelebbről, a 2. ábra az N-ciklohexil-N-metil-4- (2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-imidazo [2,1-b] kinolizin-7-il)oxibutiramid-hidrogén-sulfát oldhatóságát ábrázolja etanol és polietilén-glikol 30 : 30 arányú elegyében komplexképző ser jelenlétében. Komplexképző szerként askorbisavat, jele a 2. ábrán: A és nikotinamidot, jele a 2. ábrán:«. A 3. ábra az N-ciklohexil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3, 5-tetrahidro-imidazo [2,1-b] kinazolin-7-il)-oxibutiramid oldhatósági jellemzőit ábrázolja grafikusan víz és tercier butilalkohol jelenlétében. Közelebbről, a 3. ábra az N-ciklohexil-N-metil-4- (2-0X0-1,23,5-tetrahidro-imidazo [2,1-b] kinazolin-7-il)oxibutiramid-hidrogén-sulfát oldhatóságát ábrázolja tercier-butilalkohol és víz elegyében a liofüizálás előtt. A 4a. és 4b. ábrák az askorbinsav és az N-ciklohexil- N-metil4-(2-oxo-l ,23,5-tetrahidro-imidazo [2,l-b]-kinazolin-7-il)-oxibutiramid közötti elektrokémiai kölcsönhatást semléltetik oldatban. Közelebbről, a 4a. ábra az askorbinsav és az N-ciklohexfl-N-metil-4^(2-oxo-l ,23,5-tetrahidro-imidazo- [2,1-b] kinolizin-7 -il )-oxibutiramid- hidrogén - sulfát-monohidrát közötti kölcsönhatás elektrokémiai kiértékelését ábrázolja. Impulzus amplitúdó: 50 mV. Az alkalmazott impulzus gyakorisága: 5 másodpercenként. A letapogatási arány: 5 mV másodpercenként. Az áram érzékenysége: 50mikroamper. Az elektród: G.C.E. függőleges csík és ezüst-klorid. Fűrésfog hullámforma. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
