198395. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívműködést fokozó foszfodiészteráz-gátló anyagok és vízoldható vitaminok komplexeit tartalmazó liofilizált készítmények és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 198 395 2 Az egyes görbék a fenti gyógyhatású anyag különböző, alkalmazott térfogatmennyiségeire vonatkoznak ml-ekben feltüntetve. A 4b. ábra, közelebbről az N-ciklohexil-N-metil4-(2- oxo-l,2,3,5-tetrahidro-imidazo [2,1-b] kinazolin-7-il)-oxibutiramid-hidrogén-szulfát só és az aszkorbinsav komplexképződését ábrázolja. A vízszintes tengelyen a ’’hidrogénszulfát só” az N-ciklohexil-N-metil4-2-oxo-l,2,3,5- tetrahidro-imidazo [2,1-b] kinazoIin-7-il)-oxibutir-amidhidrogén-szulfát sót jelzi. Az 5. ábra az N-ciklohexil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5- tetrahidro-imidazo [2,1-b] kinazolin-7-il)-oxibutir-amid oldhatóságának növekedését ábrázolja grafikusan vízoldható vitaminnal képzett komplexben és liofilizálva. Közelebbről, az 5. ábra az N-ciklohexil-N-metil-4- (2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-imidazo [2,1-b] kinazolin-7-il)oxibutiramid-hidrogén-szulfát oldhatóságának megnövekedését ábrázolja, egyfelől az aszkorbinsawal végzett komplex képzést követően, másfelől a komplex liofüizálása után. Az ábra alapján összehasonlítható a gyógyhatású vegyületnek az oldatfázisban bekövetkező komplex képződése utáni oldhatóság növekedése, amelyet az ábrán A jelekkel jelölünk, valamint az 50:50 arányú víz és tercier-butilalkohol elegyből fagyasztva szárítás (liofüizálás) utáni még fokozottabb oldhatóság növekedés, melyet az 5. ábrán 0 jelekkel jelölünk. A találmány tárgyának egyik előnyös megvalósítási módja értelmében a szívműködést fokozó foszfodiészteráz-gátló anyagok, mint amilyenek a (2-oxo-l,2,3,5- tetrahidro-imidazo [2,1-b] kinolizinil)-oxialkilamidok, formulálását és a foimulálási eljárásokat úgy hajtjuk végre, hogy ezeket a vegyületeket valamilyen vízoldható vitaminnal komplexbe visszük, majd ezt követően liofilizáljuk. A formuláit készítmény magához a megfelelő oxialkilamidhoz képest a parenterális vagy orális alkalmazásra elfogadható oldószerekben, mint amilyenek a víz, propilénglikol, etanol vagy a polietilén-glikol, megnövekedett oldhatósággal rendelkezik. A találmány szerinti formulálási eljárás egyik előnyös foganatosítási módja értelmében a liofilizálási lépést úgy végezzük, hogy valamilyen kevés szénatomos alkoholt, előnyösen etanolt, izopropanolt, tercier butil-alkoholt vagy n-propanolt használunk koszolvensként, ily módon olyan termékeket kapunk amelyek a megnövekedett víz oldhatóságon túlmenően még kiváló stabilitással is rendelkeznek, amely lehetővé teszi a készítmény hosszan tartó tárolását. A foszfodiészteráz-gátló anyagok különösen a fentiekben leírt (I) általános képletű oxialkilamidok, például az N-ciklohexil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidroimidazo [2,1-b] kinolizin-7-il)-oxibutiramid, és gyógyászatilag elfogadható sóik korlátozott mértékű oldhatóságuk következtében alacsony oldhatósági arányt és relatíve gyenge biológiai hozzáférhetőséget eredményeznek orális beadás esetén. Ezen hátrányok kiküszöbölése képezi a jelen találmány célkitűzését, mégpedig oly módon, hogy valamilyen vÉoldható vitaminnak (kofaktorral) képezett komplex útján biztosítjuk a megfelelő anyagadag transzfert. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek, mely képletben R1 és R2 jelentése az előzőekben megadottakkal egyező, vízoldható komplexeket képeznek olyan vízoldható vitaminokkal, mint amilyenek az aszkorbinsav, nikotinamid, tiamin és piridoxin. A komplexképződés jelenségét fázis oldhatósági kísérletekkel (1. és 2. ábra), valamint a vitaminoknak ezen vegyületek jelenlétében megmutatkozó spektrális eltolódásaival és az elektrokémiai válaszok változásaival (4a és 4b. ábrák) határozhatjuk meg. így például a 4a és 4b ábrák az N-ciklohexil-N-metü4-(2-oxo-l,2,3,5-tetrahidro-imidazo [2,1-b]kinolizin-7-il)-oxibutiramid hidrogén-szulfát sójának fölösleges mennyiségben lévő aszkorbinsawal végzett ütrálási eredményeit ábrázolja. Feltehető, hogy a vegyület relatíve planáris háromgyűrűs szerkezete és a gyűrű-heteroatomokon lévő nem kötött elektronok jelenléte teszi a vegyületet képessé arra, hogy töltést adjon át a megfelelő receptoroknak. Ezen túlmenően a vegyület maga is rendelkezhet töltés felvevő funkcióval, mely a gyűrű nitrogén atomon alacsony pH esetén jelenlévő formális pozitív töltésnek tulajdonítható, azaz a vegyület planáris ciklikus kationos részletének jelenlétével magyarázható. így a vegyületnek a vÉoldható vitaminnal való kölcsönhatása értelmezhető egy töltés-transzfer komplex jelenlétével, mely megnövekedett vÉoldhatóságot eredményez. A 4a. és 4b ábrák alátámasztják ezt a feltételezést, mivel az aszkorbinsav feszültség csúcsa eltolódott, az áram csúcsa pedig csökkent akkor, amikor a vegyületet az oldathoz adtuk. Ez az eredmény összhangban áll azzá, hogy a terjedelmesebb fajta, azaz a komplex, több energiát kíván meg ahhoz, hogy az elektród felületén oxidálódjék. Az áram csökkenése a komplex áacson diffúziós koefficiensének tudható be. A komplexképződés jelensége jelentősen megnöveli a komplex vÉoldhatóságát összehasonlítva magának a gyógy hatású anyagnak önmagában megfigyelt oldhatóságává. A vÉoldható vitaminok jelenlétében létrejött megnövekedett oldhatóságot különösen az 1. és 2. ábra szemlélteti. Például az N-ciklohexil-N-metil-4-(2-oxo-l,2,3,5- tetrahidro-imidazo- [2,1-b] kinazolin-7-il)-oxibutiramid, melyet a vegyület szabad bázis ekviváensével mérünk, vÉoldható vitamin távollétében csupán körülbelül 120pg/ ml (körülbelül 0,2 x 10 mól/1) mennyiségben oldódik pH = 2 értéken, míg 10% (körülbelül 0,6 mól) aszkorbinsav jelenlétében az oldhatóság körülbelül 410 jug/ml (körülbelül 0,8 x 10—3 mól) pH = 2 értéken. Az oldhatóság tovább növelhető a táálmány szerinti liofilizálási eljárássá. így például, ha az áábbiakban leüt liofilizálási eljárást is elvégezzük, akkor az N-ciklohexiI-N-metil4-(2-oxo-l,2, 3,5-tetrahidro-imidazo [2,1-b] kinolÉin-7-il)-oxibutiramid vÉoldhatósága eléri az 5000 pg/ml-t pH = 2 értékben 10 % aszkorbinsav alkalmazása mellett (lásd 5. ábra). A vÉoldható vitaminok különösen előnyös komplexképző szerek, mivel nagyon bÉtonságosak és áacsony toxicitásúak orális és parenterális beadás esetén. A táálmány szerinti oldható liofilizátumok előnye nemcsak abban rejlik, hogy lehetővé teszik injektálható oldatok formulái ísát, hanem abban is, hogy meggyorsítják az orális felszívódást, amely az oldódás nagyobb sebességének tudható be. A táálmány szerinti liofilÉáási eljárás jelentős előnye, hogy hosszantartó tárolhatósági időt tesz lehetővé a megfelelő oxiákilamidokhoz képest, de még azok vitaminokká alkotott komplexeinek oldatához képest is. így például az N-ciklohexfl-N-metil4-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-imidazo [2,1-b] kinazolin-7-il)-oxibutir-amid aszkorbinsawá képezett komplexének oldata csupán 5 napos tárolhatósági idővel rendelkezik. A táálmány szerinti formulálási eljárássá előállított liofilizált tennék tarthatósági ideje várhatóan legáább 2 év. Az oxiákílamidok oldatban mutatkozó általában rövid tárolhatósági idejének oka az oldat-fázis korlátozott sta5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
