198391. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszoriázis elleni gyógyszerkészítmény előállítására
1 198 391 A találmány tárgya új eljárás 17,18-dehidro-apovinkaiinol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoátot tartalmazó pszoriázis lleni gyógyszerkészítmény előállítására. Ismert az irodalomból (Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol. 17,441, 1977), hogy bizonyos betegségek, így például asztma, pszoriázis, trombózis és egyebek esetében a foszfordiészteráz-enzim abnormálisán magas szintje tapasztalható az érintett szövetekben. Pszoriázis esetében azt is bizonyították (Arc.Dermatol 104, 352, 1971), hogy a foszfordiészteráz enzim hatását gátló anyagok potenciálisan alkalmasak a betegség kezelésére. Ezen új, a pszoriázus gyógyításában a hagyományostól eltérőmegközelítésalapján a 183.323 sz. magyar (=892.69 sz. belga) szabadalmi leírás leírja a foszfor-fordiészterázenzimgátló hatású 17,18-dehidro-apovinka-minol-3’,4’,5’trimetoxi-benzoát előállítását és pszoriázis kezelésében történő eredményes alkalmazását. A leírás szerint a hatóanyagot szuszpendált formában részben heterogén fázisban 2 %-os töménységben használták. Noha az irodalomból ismert, hogy a hatóanyaggal rokon szerkezetű ebumán-vázas vegyületek gyógyszerként történő alkalmazása esetén (lásd például 163 434 sz. magyar szabadalmi leírást) a hatóanyag különböző gyógyászatilag elfogadható szerves oldószerekben (alkoholban, észterekben), víz és valamilyen oldáselősegítő adalék /polivinilpirrolidon, tenzidek/ jelenlétében, valamint ezek keverékében oldatba vihetők. Ezzel szemben azonban a 17,18- dehidro-apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoát esetében ezekkel a módszerekkel a kívánt (2 tömeg %-os) koncentráció-intervallumot nem tudtuk beállítani, továbbá ezen rendszerek alkalmazásakor a gyógyszertechnológiai kiszerelés során esetenként szükséges vizes hígítás' a hatóanyagnak az oldatból történő kicsapódását eredményezte. így a hatóanyagot szuszpendált formában tartalmazó készítmények esetében a korlátozott oldékonyság miatt a kedvező gyógyászati hasznosulásra nincsen lehetőség. Ezek a - hatóanyag fizikai tulajdonságaiból adódó - problémák rendkívül megnehezítik az optimális koncentrációjú gyógyszerkészítmény kidolgozását és terápiás alkalmazását. Mindezek alapján célul tűztük ki egy olyan eljárás kidolgozását, melynek segítségével a hatóanyag a gyógyszerkészítménybe oldott formában vihető be. Kísérleteink során azt a felismerést tettük, hogy hatóanyagként 17,18-dehidro-apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxibenzoátot tartalmazó készítmények előállításakor a hatóanyagot a sztöchiometrikusnál 1,1-50-szer nagyobb mennyiségű gyógyászatilag elfogadható szerves savak jelenlétében vízben, alkoholokban vagy vizes alkoholokban — mint gyógyászati vivőanyagokban - lényegesen tágabb koncentrációhatárok között tudjuk feloldani, mint a korábban ismertetett módszerek segítségével. így megoldható a hatóanyag teljes gyógyászati hasznosítása, továbbá az optimális terápiás dózis megállapítása, ugyanakkor a szolubilizáló sav elősegíti a hatóanyag jobb felszívódását is. További előnyt jelentett egyes kiszerelési módok (például kenőcs, krém, gél) esetén az a meglepő felismerés, hogy a találmányuk szerint előállított oldat egy adóit hatóanyag és szolubilizáló-sav arány esetén vízzel meghatározott arányok között hígítva, minden segédanyag nélkül, önmagában stabil gélt képez. Megállapítható, hogy ebb; n a gélben a hatóanyag homogén, molekuláris eloszlásba van jelen. A fentiek alapján a találmány eljárás 17,18-dehidro-apovinkaminol-S’^.’.S’-trimetoxi-benzoátot tartalmazó pszoriázis elleni gyógyszerkészítmény előállítására, oly módon, hogy 1 molekvivalens 17,l8-dehidro-apovinkaminol-3’,4\ 5’-trimetoxi-benzoátot 1,1-50, előnyösen 5-20 molekvivalens vízzel elegyedő alkoholban oldódó vagy ezzel elegyedő szerves karbonsavban, kívánt esetben vízzel elegyedő alkohol jelenlétében feloldjuk, majd az oldatot 5-50 tömegrésznyi vízzel hígítjuk és a kapott - a hatóanyagot homogén molekuláris eloszlásban tartalmazó - gélt önmagában vagy a hatóanyaggal szinergizmust nem mutató gyógyhatású anyagokkal és/vagy gyógyászati segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé formuláljuk. A találmány szerinti eljárásban az oldószer a szolubilizáló sav és adott esetben ennek vízzel elegyedő alkoholokkal vagy vízzel vagy ezek keverékével készült oldata. A hatóanyag oldását folyékony halmazállapotú savak esetén (például tejsav, ecetsav esetén) a savban önmagában is elvégezhetjük. Szilárd halmazállapotú savak esetén (például borkősav, aszkorbinsav esetén) a hatóanyag oldását a sav vizes vagy alkoholos vagy vizes-alkoholos oldatban végezzük. Vízzel elegyedő alkoholként előnyösen etanol, propilénglikol vagy glicerin alkalmazható. Szolubilizáló savként vízben vagy vízzel elegyedő alkoholokban vagy ezek keverékében oldódó szerves karbon-savakat alkalmazhatunk. A szolubilizáló savat a hatóanyagra számítva 1,1-50 előnyösen 5-20 molekvivalensnyi mennyiségben alkalmazzuk. Alacsony molfelesleg estében (1,1-5 molekvivalens) az oldásnál alacsonyabb koncentráció-maximum élhető el, a molfelesleg növelésével (5-20 molekvivalens) mind az elérhető koncentráció-maximum, mind peidg az elkészített gél keménysége növekszik. Amennyiben a szolubilizáló sav mennyisége a hatóanyagra nézve 20-50 molekvivalens tartományba esik, a növekvő koncentráció és gélkeménység mellett a készítmény irritatív hatása is növekedhet: 50 molekvivalens felett pedig irritatív hatása miatt gyógyászatilag már nem alkalmazható. A szolubilizáló sav felszívódásnövelő hatását triciált hatóanyaggal végzett felszívódási kísérletekkel igazoltuk. A triciált hatóanyaggal végzett felszívódási kísérletekben azonos koncentrációjú (2%) szuszpenziót, savmentes oldatot, valamint savval szolubilizált oldatot hasonlítottunk össze. A vizsgálatokat patkányokon, a hatóanyagot külsőleg alkalmazva végeztük. Az elvégzett kísérletek alapján a felszívódási sorrend: savval szolubilizált oldat >szolubilizál t ol dat > szuszpenzió. A találmány szerinti eljárásbna a gyógyszerkészítmény kialakítása során a hatóanyaggal szinergizmust nem mutató gyógyhatású anyagokat is használhatunk. Ilyen anyagként szteroid gyulladásgátlókat, így például prednizont, prednizolont, hidrokortizont vagy triamcinolont alkalmazunk. Gyógyászati segédanyagként különböző típusú emulgenseket, propilénglikolt, magnézium-szulfátot és szüikagélt adagolunk a szolubilizált hatóanyagokhoz. A hatóanyag gyógyászati hasznosulását klinikai vizsgálattal igazoltuk, pszoriázisban szenvedő betegeken. A savval szolubilizált 0,2 % hatóanyag-tartalmú kenőcs használatakor azonos gyógyulási arányt tapasztaltunk, mint a szuszpenziós 2 % hatóanyag-tartalmú készítmény esetében. Az összehasonlító vizsgálat során a betegek 50 %-a kedvezően reagált a kezelésre, 25 %-a még jól és 25 %-a nem reagált a kezelésre. A fenti adatokból egyértelműen látszik, hogy a talál-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
