198388. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbonsavamidokat tartalmazó, gyulladásos és reumás megbetegedések kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására
1 198 388 2 Találmányunk tárgya élj árás karbonsavamidokat tartalmazó, gyulladásos és reumás megbetegedések kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy az (la) általános képletű, ismert karbonsavak és gyógyászatiig alkalmas sóik gyulladásos és reumás betegségek kezelésére alkalmazhatók. Találmányunk tárgya eljárás hatóanyagaként valamely (la) általános képletű vegyületet (mely képletben X jelentése -CO-NH— vagy -NH—CO- csoport) vagy gyógyászatiig alkalmas sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított (la) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatiig alkalmas sóját inert szokásos gyógyászati hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverjük és gyulidásgátló és reumaellenes hatású gyógyászati készítménnyé alakítjuk. A gyulidásos és reumás betegségek példáiként a bőr és nyálkhahártya akut és krónikus gyulladásait, a primer krónikus poKarthrítist (reumás arthritis), a Spondylarthritis ankylopoeticát, Ostoearthritideket, a legkülönbözőbb ízületek arthritideit és arthrózait, gyulladásos és degeneratív jellegű betegségeket említjük meg. A sók alkálifémsók (pl. nátrium- vagy káliumsók), alkáliföldfémsók (pl. kalciumsók) vagy szerves aminokkal képezett sók lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat - és ezáltal az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületeket és sóikat — az A2—0 170 105 sz. európai szabadalmi bejelentésben írták le. Az említett szabadalmi bejelentésben rosszindulatú bete^égek (pl. leukémi) ellen történő felhasználásukat javasolták. A leukémiaellenes hatásból azonban a szakember nem következtethet az (I) általános képletű vegyületek gyulladás ellenes hatására, mivel gyulladás és reumás arthritis más biológiai mechanizmusokkal van összefüggésben, mint a rosszindulatú betegségek. A leukémiás sejteknek morfológiailag érett, tovább-buijánzására képtelen sejtekké történő differenciálódását előidéző vegyületek megbízhatóan hatástalanok gyulladásos betegségek ellen, mivel a gyulladásos sejtek nem differenciálódnak pre-rosszindulatú vagy rosszindulatú sejtekké. Az (I) általános képletben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport — előnyösen kis szénatomszámú alkilcsoport — vagy 3—7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy két szomszédos R1—R5 csoport együtt adott esetben kis szénatomszámú alkil-helyettesített 5-7-tagú gyűrűt képeznek; X jelentése —NR7 —CO— vagy -CO—NR7— csoport; R6 jelentése hidroxfl-, kis szénatomszámú alkoxivagy —NR* R9 általános képletű csoport; és R7, R® és R9 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport. Találmányunk szerint az (la) általános képletű vegyületeket és sóikat előnyösen alkalmazhatjuk szisztémásán beadagolható gyógyászati készítményekben hatóanyagként. A szisztémás adagolásnál felhasználásra kerülő dózis a beteg szükségleteitől függ. A napi dózis általában kb. 5 //g/testtömeg kg és kb. 500 /zg/testtömeg kg közötti érték, előnyösen kb. 50—100 /rg/kg testtömeg. A fenti dózist egyszerre vagy több részletben adhatjuk be, A szisztémás adagolási forma szilárd vagy folyékony lehet (pl. kúpok; vagy szilárd orális gyógyszerformák, pl. kapszulák, tabletták, drazsék, pirulák, hintőporok, granulátumok stb.; vagy folyékony orális gyógyszerformák, pl. oldatok, szirupok, szuszpenziók, eíixírek stb.; vagy parenterális adagolási formák, pl. intravénásán vagy intramuszkulárisan beadható infúziós vagy injekciós oldatok). A szilárd gyógyszerformák pl. előnyösen 0,1- 10 mg hatóanyagtartalmú kapszulák lehetnek. Az (la) általános képletű vegyületek aktivitását az alábbi tesztekkel igazoljuk: Tíz-tíz, legalább 20 g testtömegű hím patkányból álló csoport állatait a 0. napon metilezett szarvasmarha-szérumalbuminnal (MBSA) szenzíbilizáljuk. A szenzibilizálást az állatok borotvált hasi oldalán két helyen, 0,05-0,05 ml 1:1 térfogatarányú, 0,5%-os MBSA és Freund-féle teljes adjuváns keverék intradermális befecskendezésével végezzük el. A kísérleti állatok hátsó talpába „kihívásaként 9 nappal később (a 8. napon) szubplantáris úton 0,02 ml 1%-os MBSA-t fecskendezünk, míg az állatok másik hátsó talpába ugyanilyen térfogatú, steril nátrium-klorid-oldatot injektálunk. A gyulladást 24 óra múlva (a 9. napon) az injekció által okozott ödéma alapján értékeljük. A talpak térfogatát vízkiszorításos plethysmográfia segítségével méljük. A teszt-vegyületet a kísérleti állatoknak a 0-4. napon - azaz öt napon keresztül - orálisan adagoljuk és az (la) általános képletű vegyületekkel kezelt állatokon mért eredményeket összehasonlítjuk a csak hordozóval kezelt kontroll állatokon nyert adatokkal. Az eredményeket a következőképpen számítjuk ki: minden egérre kiszámítjuk az alábbi képlet segítségével az MBSA beadagolása („kihívás”) után kapott talptérfogatnövekedést: .kihívás” utáni talptérfogat-kontroll talptérfogat j kontroll talptérfogat Ezután az átlagos talptérfogatnövekedést minden csoportra kiszámítjuk és a teszt-vegyülettel kezelt csoport talptérfogatának a kontroll állatokhoz viszonyított százalékos csökkenését az alábbi egyenlettel számítjuk ki: kontroll állatok talptérfogatának %-os növekedése—kezelt állatok talp térfogatának %-os növekedése ^ kontroll állatok talptérfogatának %-os növekedése A kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
