198385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás savra érzékeny benzimidazol származékokat tartalmazó, emésztőrendszeri bántalmak kezelésére alkalmas perorális gyógyszerkészítmények előállítására
198 385 2 A tárolási stabilitás növelése érdekében a savra érzékeny hatóanyagot tartalmazó magoknak lúgos vegyhatású összetevőket is kell tartalmazniuk. Amikor az ilyen lúgos magot valamilyen szokásos enteroszolvens bevonó polimer — mint például cellulóz-acetát-ftalát — bizonyos mennyiségével látjuk el, ez nemcsak a bevonat és a magokban levő aktív hatóanyag feloldódását teszi lehetővé a vékonybél felső részében, hanem az enteroszolvens bevonaton keresztül a magokba irányuló bizonyos víz- és gyomornedv-diffúziót is biztosít, az adagolási formának a gyomorban tartózkodása alatt, a vékonybélbe történő kiürülését megelőzően. Az átdiffundált víz vagy gyomornedv feloldja a magnak az enteroszolvens bevonat-réteg közvetlen közelében levő részeit, és a bevont adagolási forma belsejében lúgos oldatot képez. Ez a lúgos oldat kölcsönhatásba lép az enteroszolvens bevonattal, és véglegesen feloldja azt. A 1—3 046 559 számú NSZK-beli szabadalmi leírás eljárást ismertet az adagolási forma bevonására. Először az adagolási formát egy mikrokristályos cellulózt tartalmazó, vízben oldhatatlan bevonattal látják el, majd egy második, bélben oldódó bevonattal, olyan adagolási forma előállítása céljából, mely az aktív hatóanyagot a vastagbélben bocsátja ki. Ezen előállítási eljárás nem biztosítja a fenti (I) általános képletű vegyületeknek a vékonybélben történő, kívánt hatóanyagleadását. A 2 540 979 számú USA-beli szabadalmi leírás olyan bélben oldódó bevonatú, perorális adagolási formát ismertet, amelynél az enteroszolvens bevonatot egy második és/vagy első, vízben oldhatatlan „viasz” réteggel kombinálják. Ezen előállítási eljárás nem alkalmazható az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó magokra, mivel olyan anyagok, mint például a cellulózacetát-ftalát (CAP) és az (I) általános képletű vegyület közvetlen érintkezése az (I) általános képletű vegyületek lebomlását és elszíntelenedését okozza. A 2-23 36 218 számú NSZK-beli szabadalmi leírás eljárást ismertet olyan dialízis-membrán előállítására, amely egy vagy több hagyományos enteroszolvens bevonó polimer, valamint egy vagy több oldhatatlan cellulózszármazék keverékéből áll. Az ilyen membrán nem nyújt megfelelő védelmet az (I) képletű, savra érzékeny vegyületek számára a gyomornedvben. Az 1-1 204 363 számú NSZK-beli szabadalmi leírás háromrétegű bevonat készítésére vonatkozó eljárást ismertet. Az első réteg gyomornedvben oldódó, bélnedvben azonban oldhatatlan. A második pH-tól függetlenül oldható vízben, a harmadik réteg pedig enteroszolvens bevonat. Ezen eljárás éppúgy, mint az 1-1 617 615 számú NSZK-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás, olyan adagolási formát eredményez, mely gyomornedvben nem, bélnedvben pedig csak lassan oldódik. Ilyen eprások nem alkalmazhatók az (I) általános képletű vegyületek esetében, amelyeknél gyors hatóanyagleadásra van szükség a vékonybélben. Az 1 1204 363 számú NSZK-beli szabadalmi leírás olyan háromrétegű bevonatot ismertet, mely a gyógyszernek az ileumban való ladását biztosítja. Ez kívül 1 esik a találmány által kitűzött célokon. Az 1 485 676 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás eprást ismertet olyan készítmény előállítására, amely pezseg a vékonybélben. Ez olyan mag enteroszolvens bevonattal való ellátásával érhető el, mely az aktív hatóanyagot és valamilyen pezsgő rendszert — azaz egy karbonát és/vagy bikarbonát-só és egy gyógyszerészetileg elfogadható sav kombinációját - tartalmazza. Ezen előállítási mód nem alkamazható az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó adagolási formák esetében, mivel valamilyen sav és az (I) képletű vegyület érintkezése a magokban azt eredményezné, hogy az (I) képletű vegyület lebomlana. A WO 85/03436 számú nemzetközi (PCT) szabadalmi leírás olyan gyógyszerkészítményt ismertet, melyben - az állandó pH és az állandó diffúziós sebesség fenntartása céljából például pufferoló összetevőkkel, azaz nátriumdihidrogén-foszfáttal összekevert aktív hatóanyagokat tartalmazó — magokat egy első, diffúziót szabályozó bevonattal látják el. Ezen eljárás nem alkalmazható olyan savra érzékeny vegyületek esetében, amelyeknél gyors hatóanyagleadást kívánnak elérni a vékonybélben. Az enteroszolvens bevonatnak a magokra történő közvetlen alkalmazása szintén károsan befolyásolná az ilyen, savra érzékeny vegyületeket tartalmazó adagolási formák tárolási stabilitását. A találmány tárgya tehát a fent közölt (I) általános képletű, savra érzékeny vegyületek — az omeprazol, azaz' 5 -metoxi- 2-(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil-metil-szulfínil)-lH-benzimidazol kivételével — enteroszolvens adagolási formája. Az új készítmények ellenállóak a savas közegben történő oldódással szemben, semleges és lúgos közegben gyorsan oldódnak, és hosszú időn át tartó tárolás során megfelelő stabilitást mutatnak. Az új adagolási formát a következő módon jellemezhetjük. Az alkalikus vegyületekkel összekevert, savra érzékeny hatóanyagot vagy a savra érzékeny hatóanyag valamilyen lúgos vegyülettel tetszés szerint összekevert alkalikus sóját tartalmazó magokat két vagy több réteggel vonjuk be, miáltal az első réteg(ek) vízben oldható(ak) vagy vízben gyorsan szétesnek, és nem-savas, egyébként semleges, gyógyszerészetileg elfogadható hatóanyagokból állnak. Ezen első réteg(ek) választja (választják)el a lúgos maganyagot a külső rétegtől, azaz a bélben oldódó bevonattól. A végleges, enteroszolvens bevonatú adagolási formát megfelelő módon kezeljük, a víztartalom igen alacsony szintre való csökkentése cépból, annak érdekében, hogy biztosítsuk az adagolási forma megfelelő stabilitását a hosszú tárolás során. A találmány szerinti, különösen előnyös gyógyszerformákra példaként említhetjük az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket. Az 1. táblázat 1—6. vegyületeinek lebomlási felezési ideje vizes oldatban, 4-nél kisebb pH-értékeknél az esetek többségében rövidebb 10 percnél. A lebomlási reakció semleges pH-értékeknél is gyorsan lezajlik, például pH-7-ena lebomlás felezési ideje 10 perc és 65 óra között van, míg magasabb pH-értékeknél a stabilitás sokkal jobb, a legtöbb vegyület oldatának esetében. A stabi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
