198385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás savra érzékeny benzimidazol származékokat tartalmazó, emésztőrendszeri bántalmak kezelésére alkalmas perorális gyógyszerkészítmények előállítására
1 198 385 litáá tulajdonságok szilárd fázis esetén is hasonlóak. A lebomlást savas vegyhatású anyagok katalizálják. A savra érzékeny vegyületek lúgos vegyhatású anyagokkal alkotott keverékekben stabilizálódnak. A fent felsorolt, savra érzékeny vegyületek stabilitási tulajdonságairól elmondottak alapján nyilvávaló, hogy az említett hatóanyagok, perorális adagolási formáját meg kell védeni a savas vegyhatású gyomornedvvel való érintkezéstől annak érdekében, hogy a hatóanyag lebomlás nélkül jusson el a vékonybélbe. Magok A savra érzékeny aktív hatóanyagot semleges, előnyösen vízben oldódó, hagyományos gyógyszerészeti összetevőkkel keveijük össze annak érdekében, hogy a végleges keverékben elérjük az aktív hatóanyag előnyös koncentrációját, továbbá egy lúgos vegyhatású, egyébként semleges, gyógyszerészetileg elfogadható anyaggal (vagy anyagokkal), mely(ek) valamennyi aktív hatóanyag részecske körül pH-7-nél — előnyösen pH-8-nál — nem alacsonyabb „mikro-pH”-t hoz(nak) létre, amikor a keverék részecskéihez víz adszorbeálódik vagy, amikor a keverékhez kis mennyiségekben vizet adunk. Ezen anyagokat — bár nem kizárólag — a következők közül választjuk: a foszforsav, a szénsav, a citromsav vagy más megfelelő, gyenge szervetlen vagy szerves savak nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium- és alumínium-sóit; az antacid készítményekben általában hasznát anyagok, mint pl. az alumínium-, kalcium- és magnéziumhidroxid; magnézium-oxid vagy olyan összetett vegyületek, mint az Al203*6Mg0 C02*12H20, (Mg6Al2(0H)16C034H20), MgO-Al20j-2Si02*nH20, - ahol „n” nem egész szám és kisebb 2-nél —, vagy hasonló vegyületek; szerves pH-pufferoló anyagok, mint például a trisz-hidroxi-metil-amino-metán vagy más hasonló, gyógyszerészetileg elefogadható pH-pufferoló anyagok. A stabilizáló, magas pH-érték a porkeverékben az aktív hatóanyag valamilyen lúgos vegyhatású sójának alkalmazásával is elérhető, amilyenek a savra érzékeny hatóanyagok nátrium-, kálium-, magnézium-, kalciumvagy egyéb sói, önmagukban vagy valamilyen — a fentiekben már ismertetett — szokásos pufferoló anyaggal kombin álva. A porkeveréket ezután kis szemcsékké, azaz labdacsokká vagy tablettákká alakítjuk, hagyományos gyógyszerészeti eljárások segítségével. A labdacsokat, tablettákat, illetve zselatin-kapszulákat a további eljárás során mint magokat használtuk fel. Elvábsztó réteg A savra érzékeny hatóanyagot tartalmazó, lúgos vegyhatású magokat el kell választani a szabad karboxilcsoportokat tartalmazó, enteroszolvens bevonatú polimer(ek)től, különben a savra érzékeny vegyület lebomlását/elszíntelendését okozzák a bevonási eljárás, illetve a tárolás során. Az alapbevonat-réteg (elválasztó réteg) pH-pufferoló zónaként is szolgál, melyben a kívülről befelé, a lúgos mag felé diffundáló hidrogén-ionok reakcióba léphetnek a lúgos mag felől a bevont részecskék felülete felé diffundáló hidroxil-ionokkal. Az elválasztó réteg pH-pufferoló tulajdonságai tovább erősíthetők azáltal, ha a rétegbe olyan anyagokat juttatunk, amelyeked az antacid készítményekben általában alkalmazott vegyületek csoportjából választunk, azaz például magnézium-oxid, -hidroxid vagy -karbonát, alumínium- vagy kalcium-hidroxid-, -karbonát vagy -szilikát; összetett aluminium/magnézium vegyületek, mint az Ál203*6MgO C02*12H20, (Mg5Al(0H)16C03,4H20), MgO Al2 03 • 2SiO2 • nH2 0, ahol az ,gi” nem egész szám és kisebb 2-nél, vagy hasonló vegyületek; illetve más, gyógyszerészetileg elfogadható pH-pufferoló anyagok, amilyenek például a foszforsav, a citrómsav vagy más megfelelő, gyenge szervetlen vagy szerves savsk nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium- és alumínium-sói. Az elválasztó réteg egy vagy több, vízben oldható, semleges, tetszés szerint pH-pufferoló anyagokat tartalmazó rétegből áll. Az elválasztó réteg(ek)et a magokra — labdacsokra vagy tablettákra — felvihetjük megfelelő drazsírozóüstben vagy fluidizált katalizátorágyban végzett hagyományos bevonási eljárások segítségével, bevonó oldatként vizet és/vagy hagyományos szerves oldószereket alkalmazva. Az elválasztó réteg anyagát a gyógyszerészetileg elfogadható, vízben oldódó, filmbevonatként alkalmazható semleges vegyületek vagy polimerek közül választjuk, amilyen például a cukor, a poli-etilén-glikol, a poli-vinil-pirrolidon, a poli-vinil-alkohol, a hidroxipiopil-cellulóz, a hidroxi-metil-cellulóz, a hidroxi-propil-metil-cellulóz és hasonlók. Az elválasztó réteg vastagsága 2 pm-nél nem kevesebb, kis gömb alakú labdacsok esetén előnyösen nem kisebb 4 pm-nél, tabletták esetén előnyösen nem kisebb 10 pm-nél. Tabletták esetében a bevonat készítésének egy másik módját alkalmazhatjuk, száraz drazsírozási eljárás segítségével. Először a savra érzékeny hatóanyagot tartalmazó tablettát a fent leírtak szerint préseljük. E tabletta köré - megfelelő tablettázógép segítségével - egy másik réteget préselünk. A külső, elválasztó réteg gyógyszerészetileg elfogadható, vízben oldódó vagy vízben gyorsan széteső tabletta-kötőanyagokból áll. Az elválasztó réteg vastagsága nem több 1 mm-nél. Az elválasztó rétegbe a szokásos lágyítószereket, festékeket, titánium-dioxid talkumot és más adalékanyagokat is helyezhetünk. A zselatin-kapszulák esetében maguk a zselatinkapszulák képezik az elválasztó réteget. Enteroszolvens bevonó réteg Az enteroszolvens bevonó réteget az alapbevonattal ellátott magokra hagyományos bevonás eljárásokkal, például drazsírozóüstben vagy fluidizált katalizátorágyban végzett bevonási eljárással visszük fel, polimerek vizes és/vagy megfelelő szerves oldószerben készített oldatának vagy az említett polimerek latex szuszpenzióinak felhasználásával. Az enteroszolvens bevonó polimer lehet cellulóz-acetát-ftalát, hidroxi-propil-metil-celullóz-ftalát, poü-vinil-acetát-ftálát, kopolimerizáh metakrilsav/metakrilsav-metil-észterek, mint az Eudragjt® L 12,5 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
