198385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás savra érzékeny benzimidazol származékokat tartalmazó, emésztőrendszeri bántalmak kezelésére alkalmas perorális gyógyszerkészítmények előállítására
1 198 385 2 A találmány tárgya eljárás savra érzékeny hatóanyagokat tartalmazó, új perorális gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek emésztőrendszeri bántalmak kezelésére alkalmasak. A savra érzékeny hatóanyagok gyakran okoznak gondot az előállító számára, a perorális gyógyszeradagolási formák készítése során. A parorálisan bevitt hatóanyagoknak a savas vegyhatású gyomornedvwel való érintkezését általában oly módon akadályozzák meg, hogy az adagolási formát enteroszolvens (bélben oldódó) bevonattal látják el. A bevonatot olyan anyagok/polimerek csoportja képezi, amelyek közös jellemzője, hogy savas közegben gyakorlatilag oldhatatlanok, semleges és lúgos közegben azonban oldódnak. Olyan hatóanyagok esetén, melyek savas közegben bomlékonyak, semleges és lúgos közegben azonban stabilitásuk nagyobb, gyakran előnyös lúgos vegyhatású inaktív összetevők hozzáadása annak érdekében, hogy fokozzák az aktív hatóanyagok stabilitását az előállítás és a tárolás során. Az ilyen stabilitási tulajdonságú vegyületek egyik csoportját az (I) általános képletű, szubsztituált benzimidazolok alkotják; a képletben A adott esetben a 3-helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, a 4-helyzetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy fenoxicsoporttal vagy az 5-helyzetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piridilcsoport vagy 1 -metil-benzimidazol-2-il-csoport; Rl 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy trifluor-metilcsoport, vagy hidrogénatom és R2 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek biológiailag gyakorlatilag inaktívak, savas közegben azonban bizonyos enzimerendszerek aktív gátlóivá (inhibitoraivá) bomlanak le, illetve alakulnak át. Az említett tulajdonságú vegyületekre példák a 4045 563. sz. USA-beli, a 0 005 129-es számú európai, a 898 880-as számú belga szabadalmak, valamint a 85850258—6-os, a 0 080 602-es, a 0127 736-os, a 0 134 400-as, a 0 130 729-es, a 0 150 586-os sz. európai, a 3415971-es sz. NSZK-beü, a 2 082 580-as sz. nagy-britanniai, és a 8504048—3-as számú svéd szabadalmi leírások. Az utolsóként említett szabadalmi leírás a 2-(2-di-szubsztituált-amin o-benzil)-szulfinil-benzimidazolokat ismerteti, például a 2-(2-dimetil-amino-benzil)-szulfinil-benzimidazolt, más néven NC-1300-at, melyet Prof. S. Okabe a Nagoyában (Japán) 1985. október 17-én tartott szimpóziumon (Symposium on Drug Activity) mutatott be, és amely gátolja a H+K+—ATP- ázt, a parietális sejtekben végbemenő sávas lebomlást követően (1. például: B. Wallmark, A. Brándström és H. Larsson „Bízonyiték az omeprazol sav hatására végbemenő átalakulására a H+K+—ATP-áz aktív inhibitorává a parietális sejtben”; („Evidence for acid-induced transformation of omeprazole into an active inhibitor of H+K+-ATPase within the paiietal cell”), Biochemica et Biophysica Acta 778, 549—558, 1984). Más, hasonló tulajdonságú vegyületeket említ továbbá a 4 182 766-os számú USA-beli szabadalom, valamint a 2 141 429-es sz. nagy-britanniai, a 146 370-es sz. európai, és a 2 082 580-as számú nagy-britanniai szabadalmi leírás is. E vegyületek közös jellegzetessége, hogy biológiailag aktív vegyületekké történő átalakulásuk savas közegben való gyors lebomlásuk illetve átalakulásuk révén jön létre. Néhány, a fent közölt (I) általános képlettel jellemezhető vegyület stabilitási tulajdonságait sorolja fel az alábbi 1. táblázat, mely megadja a lebomlási, illetve átalakulási reakció felezési idejét pH=2-es és pH=7-es oldatban. 5 10 15 20 25 30 35 2
