198302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új platina-komplexek és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó tumorellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására
1 2 2.táblázat (1) általános képletű vegyületek növekedésgátló hatása tenyésztett L1210 egér leukémia sejtben Vegyidet száma 1C50 (Mg/ml) 1. 0,33 2. 0,88 3. 0,65 4. 0,20 5. 0,29 6. 0,76 7. 2,80 8. 0,90 9. 2,40 10. 0,35 11. 4,70 12. 1,05 13. 0,10 14. 0,74 15. 1,20 16. 0,43 17. 0,50 18. 0,84 19. 0,20 20. 0,37 21. 0,72 22. 2,20 23. 0,44 24. 0,78 25. 0,25 26. 0,30 28. 4,5Q 29. 0,05 30. 0,06 31. 0,66 32. 0,67 33. 0,23 Amint a 2. táblázat eredményeiből látható, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alacsony koncentrációban gátolják a tumorsejtek növekedését. A találmány szerinti eljárással előállított vegyidetek a dsz-platinnal szemben rezisztens tumorsejtek növekedését is kiválógan gátolják, amely rezisztencia a cisz-platina adagolásának eredményeként kialakult szerzett rezisztencia. A fenti aktivitást a 2. kísérleti példában ismertetjük, a találmány szerinti eljárással előállított 15. vegyidet esetén. 2. kísérleti példa Növekedésgátlás vizsgálata cisz-platinnal szemben rezisztens tumorsejtekben Nőstény CDF, egerek hasüregében 1x10s L1210 egér leukémia sejtet oltunk. A beoltás után 2 nappal az egereket intraperitoneálisan 6 mg/kg dsz-platinnal kezeljük, öt nap elteltével a tumoreejteket újabb CDF| nőstény egerek hasüregébe oltjuk át, és az egereket azonos módon kezeljük. A fenti eljárás ismétlésével dsz-platinnal szemben rezisztens tumorsejfeket kapunk. A fenti eljárással kapott rezisztens tumorsejtek elleni növekedésgátló hatást az 1. kísérleti példáján leírtak szerint vizsgáljuk, és meghatározzuk a dsz-platinnal szemben rezisztens tumorsejtek 1C50-értékét (amelyet a továbbiakban 1CS 0 R-nek jelölünk). Ezután kiszámítjuk az 1C50R arányát a dsz-platinnal szemben nem rezisztens tumorsejtek IC5 0 -értékéhez viszonyítva, azaz az 1C50R/1Cso hányadost. Az eredményeket a 3. táblázatban ismertetjük. 3. táblázat Vegyidet száma IC50R/IC50 L1210 P388 tumorsejt tumorsejt dsz-platin 11,4 10,7 15 3,19 3,26 A 3. táblázat eredményeiből nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alacsony koncentrádóban gátolják még a dsz-platinnal szemben rezisztens tumorsejtek növekedését is. 3. kísérleti példa Tumorellenes hatás vizsgálata in vivo L1210 egér leukémia sejten 6 hetes nőstény CDF, egerek hasüregében 1x10s L1210 egér leukémia sejtet oltunk. A következő naptól kezdve 5 napon keresztül naponta egy alkalommal az állatokat intraperitoneálisan kezeljük a vizsgálandó vegyülettel. A kontroll csoportnak (kezeletlen csoport) hasonló módon csak fiziológiás sóoldatot adagolunk. A vizsgálandó vegyülettel kezelt csoport átlagos túlélési idejét (T) és a kontroll csoport átlagos túlélési idejét (C) meghatározzuk, és kiszámítjuk a T/C értéket %-ban (T/Cxl00), a következő egyenlet segítségével. T^r. Kezelt csoport átlagos túlélési ideje xjqq Kontrol] csoport átlagos túlélési ideje Ha a vizsgálat során az egér a vizsgált vegyidet akut toxidtása következtében pusztul el, a szokásos módon meghatározzuk az 50%-os letális dózist (LD,o) Az eredményeket a 4. táblázatban ismertetjük. A táblázatban a max. (T/C) a T/C maximális értékét jelenti, és az optimális dózis azt a dózist jelenti, amelylyel a max (T/C) érték elérhető, azaz az optimálisan adagolható mennyiséget. 4.táblázat (I) általános képletű vegyületek tumorellenes hatása in vivo Vegyidet száma Max (T/C) Optimális dózis (mg/kg) LDso (mg/kg) 1. 203 2 4,8 2. 182 32 48,0 3. 132 8 8.4 198.302 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
