198302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új platina-komplexek és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó tumorellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására
1 2 4. 225 2 2,4 5.' 273 4 6,0 6. 359 32 48,0 7. 176 64 — 8. 189 64 — 9. 222 64 96,0 10. 210 4 6,0 11. 139 64 — 12. 181 64-13. 187 2 4,2 14. 346 32 — 15. 182 32 80,0 16. 167 8 12,0 17. 238 32 — 18. 264 16 24,0 19. 359 4 6,0 20. 272 8 12,0 21. 301 32 48,0 22. 320 128 _ 23. 159 32 — 24. 253 64 — 25. 150 2 3,0 29. 261 2 3,0 30. 253 8 — 32. 275 32-A fenti eredményekből látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek élettartamot meghosszabbító hatással rendelkeznek L1210 egér leukémia sejtekkel beoltott egéren. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az L1210 egér leukémia sejtektől eltérő, egyéb tumorsejtekkel beoltott egereken is élettartamot meghosszabbító hatást fejtenek ki, amelyet a 4. kísérleti példában a 15. vegyidet esetén bizonyítunk. 4. kísérleti példa . Tumorellenes aktivitás vizsgálata in vivo különféle tumorokon 6 hetes, nőstény CDFi egerek hasüregébe 1x10® egér leukémia P388 sejtet oltunk, és az állatoknak a következő naptól kezdve 5 napon keresztül intraperitoneálisan adagoljuk a 15. vegyületet, naponta egy alkalommal. Másik kísérletben hím BDFj egerek hasüregébe 1x10® egér tüdőrákot okozó Lewis tüdőkardnotna sejtet oltunk, és a következő naptól kezdve az állatokat 5 napon keresztül, naponta egy alkalommal kezeljük intraperitoneálisan a 15. vegyülettel. Harmadik kísérletben nőstény C57BL/6 egerek oldalába szubkután módon 1x10® egér fibroszarkoma m5076 sejtet oltunk, és az állatokat a következő naptól kezdve intraperitoneálisan kezeljük a 15. vegyülettel. Negyedik kísérletben nőstény CDFi egerek hasüregébe 1x10® egér vastagbélrák (colon 26) sejtet oltunk, és az állatokat a következő naptól kezdve intraperitoneálisan kezeljük a 15. vegyülettel. A megfelelő kontroll csoportoknak (kezeletlen csoport) fiziológiás sóoldatot adagolunk. A vizsgálandó vegyülettel kezelt csoport és a kontroll csoport túlélési idejéből kiszámítjuk az átlagos túlélési időket. A fenti értékekből kiszámítjuk a T/C %-ot, a következő egyenlet alapján: T/c_ Kezelt csoport átlagos túlélési ideje v1f>n Kontroll csoport átlagos túlélési ideje Az eredményeket az 5. táblázatban ismertetjük. 5. táblázat 15. vegyidet tumorellenes aktivitása különféle tumorokon Tumorsejt max (T/C) Optimális dózis (mg/kg) P388 260 32 LL 222 32 M5076 152 16 colon 26 198 32 Az 5. táblázat eredményeiből látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különféle tumorsejtekkel fertőzött egerek esetén is ki-, fejezett élettartamot meghosszabbító hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vese-toxicitását az 5. kísérleti példában ismertetjük. 5. kísérleti példa (1) általános képletű vegyületek vese-toxicitása A vizsgálandó vegyületet egyszer adagoljuk 6 hetes hím CDFj egereknek, intraperitoneálisan. Négy nap múlva az állatoktól vért veszünk a vér karbamid-nitrogén koncentrációjának meghatározására (BUN-érték). Az eredményeket a 6. táblázatban ismertetjük. A dsz-platin optimális dózisa a 3. kísérleti példa szerinti vizsgálatban 4 mg/kg, de a fenti vese-toxidtási vizsgálatban a BUN-értéke sokkal magasabb, mint a normális érték (30 mg/dl, vagy alacsonyabb), még akkor is, ha a dsz-platint az optimális dózis négyszeresének megfelelő mennyiségben adagoljuk. A fenti eredmény alapján a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket is a 3. kísérleti példában meghatározott optimális dózisok négyszeresének megfelelő, vagy ezt meghaladó mennyiségben alkalmazzuk. A 6. táblázatban a testtömeg aránya a vegyidet beadásának napján és az azt követő 4. napon mért testtömegek hányadosa. Vegyidet száma Dózis (mg/kg) Testtömeg arány BUN-érték (mg/dl) fiziológiás sóoldat-1,05 22,7 dsz-platin 16 0,72 92$ 1. 8 0,72 92,9 2. 128 0,73 16,2 4. 8 0,75 28,4 5. 16 0,76 12,9 6. 128 0,75 24,6 198.302 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
