198302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új platina-komplexek és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó tumorellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására
1 2 32. dsz-[ciklobután-l ,l-dikarboxlIáto-2-etil-l ,4- -b után -diamin-platina]. 33. dsz-[(dimetil-malonáto)-2-etil-l ,4-bután-diamin-platina], 34. dsz-[oxaláto-2-izopropil-l ,4-bután-diamin-platina], 35. dsz-[dikloro-l ,2-dimetil-l ,4-bután-diamin-platina]. A (11) általános képletű vegyületeket ismert eljárás - például az [Indian J. Chem 8. 193 (1970)] irodalmi helyen ismertetett eljárás — felhasználásával állíthatjuk elő, de az eljárást módosítani kell. A találmány értelmében a (11) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű diamint — a képletben Rí , R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott - egy (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben M jelentése egy vegyértékű kation képzésére alkalmas atom, és Hal jelentése halogénatom — reagáltatunk, a reakdó termékeként (11a) általános képletű dihalogeno-diamin-platina-komplexet — a képletben Rí, Rj.R3.R4 és Hal jelentése a fent megadott —, majd kívánt esetben a kapott vegyületet víz jelenlétében ezüstionökkal reagáltam diakvo-komplexszé alakítjuk, és a diakvo-komplexet egy (Via). (Vlb), (Vlc) vagy (Vld) képletű dikarbonsawal — a képletekben R5, R6 és m jelentése a fent megadott —, vagy annak sójával reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárást alább részletesen ismertetjük. A (IV) általános képletű vegyületet az.l. reakdóvázlatnak megfelelően reagáltatjuk az (V) általános képletű diaminnal. A reakdóvádat képleteiben az M jelentésére definiált, egy vegyértékű kation képzésére alkalmas atom például nátrium-, kálium-, céziumatom vagy hasonló atom lehet, Hal jelentése halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, és R,, Rj, R3 és R4 jelentése a fent megadott. A fenti reakdóban a tetrahalogeno-platinátot és a diamint vizes közegben, előnyösen vízben reagáltam kapjuk a dihalogeno-diamin-platinát. A vizet 1 mól tetrahalogeno-platinátra vonatkoztatva előnyösen 5- 500 liter, még előnyösebben 5-160 liter, legelőnyösebben 20- 80 liter mennyiségben használjuk. A diamint 1 mól tetrahalogeno-platinátra vonatkoztatva előnyösen 0,5—4 mól, legelőnyösebben 0,9—1,2 mól mennyiségben használjuk. A reakdót 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50—70 °C-on játszatjuk le, keverés közben. A reakdót előnyösen úgy játszatjuk le, hogy a tetrahalogeno-platinát vizes oldatát és a diamin vizes oldatát fokozatosan, külön-külön adagoljuk desztillált vízbe. A beadagolást előnyösen lassan, rendszerint 1-6 órán keresztül végezzük. A reakdót levegőn is lejátszathatjuk, de előnyösen inert gázatmoszférában, például nitrogénatmoszférában dolgozunk. A kővetkező lépésben a (11a) általános képletű dihalogeno-diamin-platinát vízben szuszpendáljuk és ezüstionokkal reagáltatjuk, a 2. reakdóvázlatnak megfelelően. A kapott ezüst-halogenid csapadékot szűréssel eltávolítva kamuk a (111) általános képletű diakvo-komplex vizes oldatát. A (11a) általános képletű dihalogeno-diamin-komplex szuszpendálására megfelelő mennyiségű, előnyösen 5-150 liter vizet használunk, 1 mól (11a) általános képletű vegyületre vonatkoztatva. Az ezüstion mennyisége nem kritikus, de gazdaságossáp szempontból előnyösen 0,5-6 ekvivalens ezüstiont használunk 1 ekvivalens (11a) általános képletű dihalogeno-diamin-komplexre vonatkoztatva, A feleslegben való adagolás elkerülése különösen előnyösen 1,9-2 ekvivalens ezüstiont használünk 1 ekvivalens (11a) általános képletű vegyületre vonatkoztatva. A reakdót 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 60—80 °C-on játszatjuk le, keverés közben. Az ezüstiont például ezüst-nitrát, ezüst-szulfát, ezüst -perklorát vagy ezüst-acetát formájában juttatjuk • reakdóelegybe. A kapott (111) általános képletű diakvo-komplexet végül egy dikarbonsav-sóval, dikarbonsav-monohidro gén-sóval vagy dikarbonsawal reagáltatjuk. A reakd ót például oly módon játszatjuk le, hogy a (111) álta lános képletű diakvo-komplex vizes oldatához megfelelő mennyiségű dikarbonsav-sót, dikarbonsav-monohidrogén-sót vagy dikarbonsavat tartalmazó vizes oldatot adunk. A fenti sót vagy savat előnyösen 0,5— - 10 mól, különösen előnyösen 0,9—6 mól mennyiségben használjuk 1 mól (111) általános képletű diakvo-komplexre vonatkoztatva. A reakdót 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 40-90 °C-on játszatjuk le. A reakdó termékeként (11b) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben X' jelentése egy, az X jelentésére megadott, de halogénatomtól eltérő csoport. A találmány szerinti eljárással előállított (11) általános képletű vegyületek szerkezetét különféle analitikai eljárásokkal - például elemanalízissel, infravörös abszorpdós spektrometriával, gyors atom bombázásos tömegspektrometriával (FABMS Pt194) és hasonló eljárásokkal - derítettük fel. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vesetoxidtása és hánytató hatása igen kicsi, vízben jól szolubilizálódnak, és gyorsan feloldódnak vízben, antitumor aktivitásuk kiváló, így gyógyszerkészítmények hatóanyagaként tumorok kezelésére alkalmazhatók. Tumor kezelésére injekdó vagy orális készítmény formájában, és egyéb formában is alkalmazhatók. A fentieken kívül a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek levegőn szobahőmérsékleten stabilak, így nem igényelnek alacsony hőmérsékletű raktározást. A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül — az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni. 1. példa dsz-[Dikloro-l ,4-bután-diamin-platina] (1. vegyület) előállítása 10 g kálium-[tetrakloro-platinát(ll)]-ot 350 ml vízben oldunk. Az oldathoz 16 g kálium-jodid 50 ml vízzel készült oldatát adjuk, keverés közben. A reakcióelegyet 5 percen át 35 °C-on tovább keverve fekete, vizes kálium-[tetrajodo-platinát(ll)]-oldatot kapunk. Másik edényben 2,12 f 1,4-bután-diamint 400 ml vízben oldva vizes 1,4-bután-diamin-oldatot kapunk. Egy lombikba 250 ml vizet mérünk. A vízhez cseppenként hozzáadjuk a fent kapott vizes kálium-[tet-198.302 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
