198300. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(N-szubsztituált guanidino)-4-heteroaril-tiazol származékok előállítására
1 2 A találmány olyan új (1) általános képletű 2-{N-szubsztituált guanidino)4-heteroaril-tiazol vegyületek előállítására vonatkozik, melyekben a guanidino-csoporf monoszubsztituált, és a heteroaril szubsztitúció egy adott esetben helyettesített 4-imidazolilcsoport, vagy egy adott esetben helyettesített 4- -tiazolil csoport. Ezek a vegyületek hatékonyak mint antiszekréciós szerek, hisztamin-H2 receptor antagonisták és/vagy mint az etanol által előidézett emésztéses fekély képződés inhibitorai, alkalmasak gyomorfekély inhibeálására (vagyis megelőzésére és kezelésére) emlősök, ezen belül emberek esetén. A krónikus gyomor- és nyombélfekélyek, együttvéve emésztéses fekélyek, gyakori betegségek, amelyekre sokféle kezelés — beleértve a diétát, gyógyszeres kezelést és műtétet - alkalmazható az állapot súlyosságától függően. Különösen értékes terápiás szerek a gyomorsav túltengés és az emésztéses fekélyek kezelésében a hisztamin-H2 receptor antagonisták, amelyek blokkolják a fiziológiailag aktív hisztamin vegyidet hatását az állati szervezet H2-receptor helyein, és ezáltal inhibeálják a gyomorsav elválasztását. Annak a meghatározása, hogy a találmány szerinti több vegyidet az etanol által előidézett fekélyeket is gátolja, szintén tükrözi e vegyületek klinikai értékét a gyomorfekély inhibeálásában. LaMattina és Lipinski a 4.374.843. számú. 1983. február 22-én megadott amerikai egyesült államokbeli szabadalom leírásában ismertette a 2-guanidino4- -heteroaril-tiazol vegyületek egy olyan osztályát, amelyek alkalmasak a gyomorsav túltengés és az emésztéses fekélyek kezelésére, ezek a (XII) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése kénatom vagy NH csoport, Y jelentése CH vagy CCH3 csoport vagy nitrogénatom, R jelentése hidrogénatom, CH2 OH csoport, 1—6 szénatomos alkilcsoport, Ph(CH2K általános képletű csoport vagy NH2 csoport, amely adott esetben alkdezve vagy adlezve lehet, Ph jelentése fenil- vagy monoszubsztituált fenilcsoport és x jelentése 2, 3 vagy 4. A fenti feltalálóknak 1984. március 6-án megadott, 4.435.396. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom leírása olyan (Xll) általános képletű 2-guanidino4-(2-szubsztituált-amino4-imidazolil)-tiazolokat ismertet, amelyekben X jelentése nitrogénatom, Y jelentése CH csoport és R jelentése NH2 csoport, adott esetben bizonyos alkŰ- vagy fenil-alkil-csoportokkal mono- vagy diszubsztituálva. Ezek alkalmasak emésztési fekélyek kezelésére. A találmány tárgya eljárás új, (1) általános képletű 2-(N-szubsztituált guanidino)4-heteroaril-tiazolok és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol X jelentése NH csoport vagy kénatom, R1 jelentése 4-10 szénatomos alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó láncú lehet, vagy R1 jelentése fenücsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, metil- vagy metoxicsoporttal helyettesített fenil-(l-4 szénatomos)alkilcsoport, naftil-, adott esetben 1—4 szénatomos alkdcsoporttal helyettesített furil-, tienil-, piridil-, pirimidil-, tiazolil-, vagy imidazolilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkdcsoport, R2 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése hidrogénatom 1 —4 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport vagy -CH2OH csoport. Minden esetben a fent megadott szénatomszám a csoportban lévő összes szénatom számát jelenti. A szénlánc egyenes vagy elágazó lehet. Gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók a sav 1 3 ekvivalensével, különösen egy vagy két ekvivalensével képzett sók. Alkalmas savak a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, CH3SO3H, p-toluol-szulfonsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav és citromsav, az alkalmas savak köre azonban nem korlátozódik ezekre. Az ilyen sók aktuális listáját pl. a Berge et al., J. Pharm. Sei. 66, 1-19 (1977) idézet ismerteti. Egyszerű előállításuk és nagy antiszekrédós aktivitásuk, hisztamin-H2 antagonists aktivitásuk és/vagy sejt védő hatásuk miatt - amelyet az etanolla! előidézett fekély inhibidójára vonatkozó tesztek bizonyítanak - előnyös (1) általános képletű vegyületek a következők: 1) a (IX) általános képletű vegyületek, ahol R1, R2 és R4 jelentése a fenti. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R1 jelentése a fentiekben megadott alkilcsoport, fenilcsoport vagy furil-, tienilpiridil-, vagy naftilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport. Nagy mértékben előnyösek az olyan (IX) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése n-pentilcsoport, n-heptilcsoport, n-oktil cső port, 2-oktilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, fenil-etil-csoport, fenil-propil-csoport, fenil-butil-csoport, 4-klór-benzi] csoport, 4-klór-fenil-etilcsoport, 4-klór-fenil-propil csoport, 4-metoxi-benzil-csoport, 4-metoxi-fenil-etil-csoport, furil-metil-csoport, tienil-metil-csoport, 3-piridil-metil-csoport, 1-naftil-metil- vagy 2-naftil-metil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése a fentiek szerinti alkilcsoport, különösen metilesoport, illetve 2) a (Vili) általános képletű vegyületek, ahol R1, R2 és R* jelentése a fentiekben a (IX) általános képletű vegyüíetekre megadott. A találmány olyan, az emlősöknél — beleértve az embert gyomorfekélyt gátló gyógyszerkészítményekre is vonatkozik továbbá, amelyek gyógyszerészetileg elfogadható hígító vagy vivőanyagot és egy (1) általános képletű vegyületet gyomorfekélyt inhibeáló mennyiségben tartalmaznak. A találmány szerinti legelőnyösebb vegyületek a következők: N-[4 -(2 -me ül -imidazol 4 -il)-tiazol -2 -il ] -N '-n -he xil-guanidin, N-[4-(2-metil-imidazol4-il)-tiazol-2-il]-N’-2-oktil-guanidin, N-[4-(3-metil-imidazol4-il)-tiazol-241]-N'-benzil-guanidin, N-[4-(2-meti]-imidazol4-il)-tiazol-2-il]-N'-(2-furil-metilj-guanidin. N-[4-(2-metil-imidazol4-il)-tiazol-2-il]-N’-(2-tien il-metil)-guanidin, vagy e vegyületek savaddídós sói. A találmány szerinti (1) általános képletű 2-(N-szubsztituált guanidino)4-(imidazol4-il)-tiazol és 2-(N-szubsztituált guanidino)4-(tiazol4-il)-tiazol vegyületeket előállíthatjuk például az 1. reakdóvázlat szerint. Az 1. reakdóvázlat szerinti első lépésben az (V) általános képletű N-dano-guanidin vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő amint és a didano-imidet körülbelül ekvimoláris mennyiségben reagál-198.300 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
