198300. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(N-szubsztituált guanidino)-4-heteroaril-tiazol származékok előállítására
1 2 tatjuk korábban ismertetett eljárások szerint, melyeket Curd et al., a J. Chem. Soc., 1630 (1948) idézetben, valamint Redinon és Nagy a 2,455.807. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek. A reaktánsokat, tipikusan poláros szerves oldószer. pl. 1—4 szénatomos alkanol, víz vagy ezek elegyének jelenlétében, előnyösen n-butanol jelenlétében, 40 és 120 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az oldószer reflux hőmérsékletén melegítjük. Az N-dano-guanidin vegyületet ezután izoláljuk pl. hűtéssel, szűréssel-, a kicsapódott sók eltávolítása érdekében - és a szűrlet bepárlásával. A (IV) általános képletű guanil-tiokarbamid intermediereket úgy kapjuk meg, hogy egy megfelelő N-dano-guanidint kén-hidrogénnel reagáltatunk. Ezt a reakdót szokás szerint poláros szerves oldószer, úgymint egy 1—4 szénatomos alkanol, aceton, etil-acctát vagy dimetil-szulfoxid, előnyösen metanol jelenlétében végezzük. A reakdót tipikusan, katalitikus mennyiségű szekunder amin, előnyösen dietil-amin jelenlétében végezzük. A reakciót végezhetjük atmoszférikus nyomáson vagy magasabb nyomáson, pl. 3—10 atmoszférán és J0X és J00 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25 °C és 80 °C között. Természetesen, ha a reakciót magasabb hőmérsékleten hajtjuk végre az előnyös hőmérséklettartományban, a reakdóidő rövidebb lesz. Fordítva, alacsonyabb hőmérsékleten a szükséges reakdóidő hosszabb. A terméket szokásos módon úgy izolálhatjuk, hogy az oldószert egyszerűen elpárologtatjuk. Az így kapott nyers termék sok esetben kielégítő tisztaságú ahhoz, hogy a következő reakdólépcsben felhasználjuk. Alternatív módon a nyers terméket tisztíthatjuk, pl. oszlopkromatográfiával. Az 1. reakdóvázlat szerinti harmadik lépésben egy (IV) általános képletű N-szubsztítuált guanil-tíokanamid vegyületet reagáltatunk egy (X) általános képletű, molárisán ekvivalens mennyiségű 2-(R4- -szubsztituált)-4-(halogén-acetil)-imidazol vagy egy 2-(R4 -szubsztituált)4-(halogén-acetil)-tiazol intermedierrel. A halogénatom e vegyöletekben klór- vagy brómatom lehet, szokás szerint előnyösen brómatom. A reakciót a reakdó szempontjából inert oldószer, úgymint metanol, etanol vagy izopropanol, rövidszénláncú alkil-keton, úgymint aceton vagy metil-etil-keton, dimetil-szulfoxid vagy dimetil-formamid jelenlétében végezzük. Előnyös oldószer az aceton és a dimetil-formamid. Előnyös hőmérséklet a (VI) általános képletű vegyületeknek a fenti reakdóval való előállítására a kb. 20-120 °C hőmérséklettartomány, különösen előnyös a kb. 50-60 °C tartomány. A (VI) általános képletű vegyületeket azután a jól ismert módszerekkel izoláljuk, pl. hűtéssel, hogy csapadék képződjék, az oldószer elpárologtatásával vagy egy nem-oldószer, úgymint etil-éter hozzáadásával, így a terméket hidrobromid sóként nyerjük. A hidrobromíd sót könnyen átalakíthatjuk a szabad bázissal standard semlegesítési/extrakciós módszerekkel. Abból a célból, hogy más, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat kapjunk, a szabad bázist egy szerves oldószerben felvesszük, és egy ekvivalens mennyiségű, vagy legalább két ekvivalens mennyiségű, a kívánt sónak megfelelő savat adagolunk hozzá. A sót ezután szűréssel, besűrítéssel vagy egy nem oldószer adagolásával, vagy ezen lépések kombinációjával alkalmazva nyerjük ki. A (X) általános képletű 2-(R4'«zubsztituált)4- -(bróm-acetil)-imidazol és a megfelelő 4-(bróm-acetil)-tiazol intermediereket a (XI) általános képletű, megfelelő 4-acetil vegyöletekből állíthatjuk elő úgy, hogy elemi brómmal reagáltatjuk azokat, hidrogén-bromid jelenlétében, a metil-ketonok halogénezésére jól ismert eljárással. Tipikusan, körülbelül ekvimoláris mennyiségű (XI) általános képletű, 48%-os vizes hidrogén-bromidban oldott ketont és brómot ^összehozunk kb. szobahőmérsékleten, majd 60 -80 °C-on 2-6 óra hosszat melegítjük a reakdó teljessé tétele érdekében. A (X) általános képletű bróm-acetil vegyületet ezután izoláljuk standard módszerekkel, pl. a reakdóelegy bepárlásával és a nyers termék tisztításával, amit standard extrakdós és kristályosítási módszerekkel végzünk. A (X) általános képletű megfelelő 4-(klór-acetil)-imidazol és 4-(klór-acetil)-tiazol intermediereket, melyekben Hal jelentése klóratom, szintén az alkalmas (XI) általános képletű vegyületekből állítjuk elő, tipikusan szulfuril-kloriddal végzett reakdóval. A (XI) általános képletű vegyületeket metilén-klorídban feloldjuk száraz sósavat adunk az oldathoz, ezt követően adott esetben metanolt, hogy feloldjuk a kicsapódott hidroklorid sót. Ekvimoláris mennyiségű szuifuril-kloridot adagolunk ezután a reakaóelegyhez szobahőmérsékleten, és a klór-ketont standard módszerekkel izoláljuk. Azokat a (XI) általános képletű kiindulási acetil-tiazol vegyületeket. amelyekben X jelentése kénatom, előállíthatjuk például úgy, hogy 1-bróm-2,3-butándiont ekvimoláris mennyiségű tiokarbamiddal, vagy egy R4CSNH2 általános képletű tioamiddal reagáltatunk A reakdót tipikusan egy. a reakció szempontjából inert oldószerben, pl. etanolban, vagy izopropanolban végezzük 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. A (XI) általános képletű termékeket ismert, standard módszerekkel izoláljuk. Azokat a (XI) általános képletű kiindulási acetil-imidazolokat, melyekben X jelentése NH csoport, előállíthatjuk például a LaMattina és Lipinski által a 4.374.843. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel és azokkal a módszerekkel, amelyeket az 1982. december I- én benyújtott 445.787. számú és az 1983. április II- én benyújtott 483.787. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentések írnak le. A két utóbbi szabadalmi bejelentés jogosultjai azonosak a jelen bejelentés jogosultjaival. Az R1R2NH általános képletű kiindulási alkil-aminok a kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy a szakterületen járatos szakemberek által jól ismert módszerekkel előállíthatok. Az (1) általános képletű új vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddídós sóinak előállítása szintén a találmány tárgyát képezi. A sókat könnyen előállíthatjuk úgy, hogy a szabad bázist összehozzuk egy alkalmas ásványi vagy szerves savval, vagy vizes oldatban vagy alkalms szerves oldószerben. A szilárd sót ezután lecsapással, vagy az oldószer elpárologtatásával kapjuk meg. Különösen előnyös sók a hidrokloridok és a dihidroldoridok. Az (1) általános képletű vegyületeknek fekély 198.300 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
