198298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-szubsztituált-pirazolidinonok előállítására
1 2 6. előállítás N-(t-butoxi-karbonil)-(L)-szerint-(trifluor-acetil)-acil-hidrazid 32,85 g (150 mmól) N-(t-butoxi-karbonil)-(L)-szerin adl-hidrazidot 400 ml etanolban szuszpendálunk, majd 30 ml (37,02 g, 234,3 mmól) etiltio-trifluor-tioacetátot adunk a szuszpenzióhoz. Az elegyet 65 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 160 dietiléterben oldjuk, az oldathoz oldókristályt adunk, és a kiváló kristályos anyagot leszűrjük (körülbelül 27 g). A szűrletet vákuumban bepároljuk, és 50 ml dietilétert adunk a maradékhoz. Az állás közben kiváló szilárd anyagot leszűrjük, és körülbelül 16,5 g további terméket kapunk. A két terméket egyesítjük és dietiléterből (3 1) átkristályosítjuk. Miután az oldatot elkészítjük, ennek térfogatát körüluelül 450 ml-re csökkentjük, és két kristályosításban 41,04 g (87% termelés) terméket kapunk. A termék N-(t-butoxi-karbonil)-(L)-szerin-(trifluor-aoetil)-adl hidrazid. NMR (300 MHz, DMSO-d6): ő= 11.5 (sz, s, 1H), 10,33 (s, 1H), 6,84 (d, 1H, J=9), 4,9 (t, 1H, J=7), OH), 4,1 (m, 1H), 3,58 (sz. m,2HY 1,4 (s.9H). Fajlagos forgatóképesség [a]|j = -25,87° (10,05 mg/ml, metanol). Op : 143 -144 °C (első kristályosított anyag), 142-144 °C (második kristályosított anyag). Analízisa CioH|6N305F3 képlet alapján: számított: C: 38,10, H: 5,12. N: 13,33%', mért: C: 38,34, H. 4,89. N: 13.16%. 3. példa 4-(S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-l -(trifluor-acetil)-3-oxo-l ,2-pirazolidin 3,78 g (12 mmól) N-(t-butoxi-karbonil)-(L)-szerin-(trifluor-acetU)-hidrazidot és 3,46 g (13,2 mmól) trifenil-foszfint oldunk 50 ml tetrahidrofuránban. Az oldathoz 2,42 g (2,19 ml, 13,2 mmól) 95%-os dietil-azo-dikarboxilát 10 ml tetrahidrof urán ban készült oldatát .adjuk. A reakdóelegyet 6 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk, és az oldatot 3x33 ml vizes nátriumhidrogénkarbonáttal mossuk. A nátriumhidrogénkarbonátos extraktumokat egyesítjük, 70 ml telített vizes sóoldatot adunk hozzá és 3x120 ml etilacetáttal extraháljuk. A nátriumhidrogénkarbonátos oldatot ezután 200 ml etilacetátra rétegezzük, és körülbelül 80 ml 1 n sósavat adunk hozzá, amíg pH értéke 2,5 nem lesz. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, és a vizes fázist 4x125 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük, 2xÍ25 ml telített vizes sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml acetonitrilben oldjuk, majd az acetonitrilt vákuumban elpárologtatjuk. A maradék acetonitriles kezelését megismételjük és 3,06 g(96%) 4-(S)-(t-butoxl-karbonil-amino)-l-(trifluor-acetil)-3- ■oxo-1,2-pirazolidint kapunk. NMR (300 MHz, CDd3): 5= 5,25 (d, 1H, J=6), 4,81 (t, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,06 (t, 1H), 1,46 (s, 9H). ÍR (CHC13): 1722, 2682,1518 cm'1. FDMS (m/e): M*= 297. Fajlagos forgatóképesség [a]|,s = -88,14 (10,03 mg/ml, metanol). Analízis a Ci oH) 4N304F3 képlet alapján: számított: C: 40,41, H: 4,75, N: 14,14%, mért: C: 40,58, H: 5,01, N: 13,92%. 4. példa 4-(S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-3-oxo-l ,2-pirazolidin 2,97 g (10 mmól) 4-(S)-(t-butoxi-karbonil-amlno)-l-(trífluor-acetíI)-3-oxo-l,2-pirazolidint szuszpendálunk 30 ml vízben, és 20 ml 0,8 g, 20 mmól, pH 12,2) 1 n nátriumhidroxid oldatot adunk a szuszpenzióhoz. A reakdóelegyet 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd pH értékét 1 n sósav hozzáadással (körülbelül 10 ml) 7,2 értékre állítjuk. Az oldathoz 13 g nátriumkloridot adunk, majd 8x50 ml kloroformmal extraháljuk. A klorofonnos extraktumokat egyesítjük, 75 ml telített vizes sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz 100 ml dietilétert adunk és az étert vákuumban ledesztilláljuk; 0,798 g fehér szilárd 4-(S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-3-oxo-l ,2-pirazolidint kapunk. NMR (300 MHz, DMSO-d*): <f 9,23 (s,lH), 7,04 (d, 1H, J=9), 5,24 (sz.s., 1H), 4,24 (m, 1H), 3,41 (t, 1H), 2,88 (t, 1H), 1,38 (s,9H). Fajlagos forgatóképesség :[a]p = -74.16° (10.06 mg/ml, metanol). A vegyületet analízis előtt 80°C-on éjszakán át szárítjuk. Anal, a CgH, jN303 képlet alapján: számított: C 47,75 H, 7,51 N, 20,88 mért:: C 47,75 H, 7,46 N. 20,62 8. előállítás 2-(allil -karboxil át )-3-(metil -karboxil át )-7 -(S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-l ,5 diazabidklo (3.3.0) okta-2-én 1. lépés Krazolidinium-ilid képzés 20,1 g (100 mmól) 4-(S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-3-oxo-l ,2-pirazolidint 400 ml 1,2-diklór-etánban szuszpendálunk és 8,51 ml (3,15 g, 105 mmól) 37%-os vizes formaldehidet adunk hozzá. A reakdóelegyet 1,5 óráig szobahőmérsékleten keverjük. 2. lépés Acetilén cikloaddidó Az 1. lépésben kapott elegyhez 18,48 g (110 mmól) butin-disav-allil-metilésztert adunk és a reakdóelegyet 6,5 óráig visszafolyás mellett forraljuk. Ezután az elegy térfogatát Dean-Stark feltéttel ellátott lombikban felére pároljuk. A maradékhoz 200 ml 198.298 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
