198298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-szubsztituált-pirazolidinonok előállítására
1 2 198 298 hexánt adunk, és állni hagyjuk. Olaj válik ki, amelyről az oldószert dekantáljuk. Az olajat 300 ml etilacetátban oldjuk, és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. 17,3 g habos anyagot kapunk. A habos maradékot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével, szilikagélen, 0-40% etilacetát-izooktán eluens. gradiens eluádó alkalmazásával kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és 1,556 g sárga szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot etilacetát- hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és 0,55 g 2-(allil-karboxilátJ-3-(metil-karboxilát)-7-(S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-l ,5-diazabidklo (3.3.0) okta-2-ént kapunk. NMR (300 MHz, CDC13): 5= 6,00 (m, 1H), 5,38 (m, 2H), 5,1 (sz, d, J=6), 4,86 (d, 2H), 4,74 (m, 1H), 4,37 (d, 1H, M3), 4,08 (t, 1H), 3,91 (d, 1H, M3), 3,77 (s, 3H), 2,86 (t, 1H), 1,46 (s, 9H). ÍR (KBr): 1751,1710, 1687 cm'1. UV (etanol): Xmax= 346 (emax= 8489). FDMS (m/e). M+= 381. Fajlagos forgatóképesség [otjjj = -481,92° (10,01 mg/ml, metanol). Op.: 111-113 °C. Analízis a Ci7H23N307 képlet alapján: számított: C: 53,54, H: 6,08, N: 11,02%, mért: C: 53,83, H: 6,06, N: 10,77%. 9. előállítás 2-(allil-karbo xilát)- 3 -(me til -karbo xil át )-7 -(S)-amino-8-oxo-l ,5-diazabidklo (3.3.0) okta-2-én hidroklorid 0,1905 g (0,5 mmól) 2-(allil-karboxilát)-3-(metil-karboxilát)-7-(S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-l ,5- diazabidklo (3.3.0) okta-2-ént adunk 3 ml 3 mólos jégecetes sósavoldathoz, és a reakdóelegyet 5 perdg szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott sárga szilárd anyagot 20 ml diklórmetánban oldjuk és ultrahanggal keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A diklórmetán/ultrahangos keverési eljárást még kétszer megismételjük, a kapott szilárd anyagot 1,5 óráig vákuumban szárítjuk. 2- -(allil-karboxilát)-3-{metil-karboxilát)-7-(S)-amino-8- -oxo-1,5-diazabidklo (3.3.0) okta-2-én hidrokloridot kapunk. 10. előállítás 2-(allil-karboxilát)-3-(metil-karboxilát)-7-(S)-[2 -/2-(alliloxi -karbonil -amino)-tiazol 4 -il/-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l ,5- -diazabidklo (3.3.0) okta-2-én Nitrogén atmoszférában 0,1425 g (0,5 mmól) 2-(2- -/N-alliloxi-karbonil-amino/-tiazol4-il)^2^Z)-metoxi-imino)-ecetsavat szuszpendálunk 5 ml száraz diklórmetánban. A szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük és 0,088 g (0,5 mmól) 6-klór-2,4-dimetoxi-l,3,5-triazint és 0,0505 g (0,5 mmól) N-metil-morfolint adunk hozzá. Az oldatot 40 perdg 0 °C-on keverjük, akkor további 0,0505 g (0,5 mmól) N-metil-morfolint, majd 0,5 m mól 2 -(allil -karboxil át )-3 -(me til -karboxil át)-7 -(S)-amino-8-oxo-l ,5-diazabidklo (3.3.0) okta-2-én hidroklorid 5 ml diklórmetános szuszpenzióját adjuk hozzá. Miután a szilárd anyag feloldódott, az oldatot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 20 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 70 ml etilacetát és 15 ml víz elegyében oldjuk. A réteget elválasztjuk, az etilacetátos oldatot 3x10 ml 0,1 n sósavval, 3x20 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, és 3x20 ml telített sóoldattal mossuk. Az oldatot nátrium szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 280 mg sárga szilárd anyagot kapunk, amelyet diklórmetán-diizopropil-éter oldószerelegyből átkristályosítunk. 136 mg 2-(allil-karboxil át)-3-(me til -karboxil át)-7-(S)-[ 2 (2 -/alliloxi -karbonÜ-amino/-tiazol4-il)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l ,5-díazabidklo (3.3.0) okta-2-ént kapunk. NMR (300 MHz, E)MSO-d6): 8= 12,1 (s, 1H),9,32 (d, 1H. J=9), 7,43 (s, 1H), 5,94 (m, 2H), 5,34 (m, 4H). 5,09 (m, 1H), 4,83 (d, 2H, J=6), 4,7 (d, 2H, J=6), 4,31 (d, 1H, M3), 3,88 (átlapoló t és s, 4H), 3,69 (s,3H), 3,18 (t, 1H). UV (etanol): Xnlax= 342 (emax= 8880), 264 (13,626), 209(25,137). FDMS (m/e): M+= 548,490. Fajlagos forgatóképesség [o]q = 351,45° (10,01 mg/ml, metanol). Analízisa C21H24N609S képlet alapján: számított: C: 48,17, H: 4,41, N: 15,32%, mért: C: 48,09, H: 4,41, N: 15,02% 11. előállítás 2-karbonsav-3-(metil-karboxilát)-7-(S)-[2-(2- -a mino-tiazol4-il)-2-(Z)-(me toxi -i mino)-acetamido]-8-oxo-l ,5-diazabidklo (3.3.0) okta-2-én hidrát 18 mg (0,08 mmól) palládium (II) acetátot szuszpendálunk 4 ml acetonban. A szuszpenzióhoz 105 mg (0,4 mmól) trifenilfoszfint mosunk további 2 ml acetonnal, és a kapott elegyet 20 perdg szobahőmérsékleten keverjük. 0,497 g (0,9096 mmól) 2-(allil-karboxil át )-3-(metil-karbo xilát V7 -(S)-[2-(2-/alliloxi-karbonil-amino/-tiazil4-il)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l ,5-diazabidklo (3.3.0) okta-2-ént szuszpendálunk 45 ml aceton és 15 ml acetonitril elegyében, és a szuszpenziót a reakdóelegyhez adjuk. A szuszpenziót 35 perdg szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük. A hideg szuszpenzióhoz lassan 0,548 g (1,81 mmól, 0,506 ml) tributil-ónhidridet adunk, majd 30 perdg 0 °C-on, és 50 perdg szobahőmérsékleten keverjük. A reakdóelegyet ezután ismét 0 °C-ra hűtjük és 1,82 ml (1,81 mmól) 1 n sósavat adunk hozzá. Az elegyet 10 perdg 0 C-on, majd 5 perdg szobahőmérsékleten keverjük, leszűrjük & a szűrlethez 130 ml vizet adunk. A kapott elegyet Celit szűrési segédanyagon leszűrjük, a Szűrletet 4x40 ml hexánnal extraháljuk, és a vizes fázist Celit szűrési segédanyagon leszűrjük. A vizes fázist ezután vákuumban 75%- térfogatra betöményítjük, a kivált sárga szilárd anyagot Celit szűrési segédanyagon leszűrjük, és a szűrletet 2x 75 ml éterrel mossuk. A vizes oldatot vákuumban bepároljuk, hogy minden éter maradékot eltávolítsunk, és a sárga oldatot liofilizáljuk. A liofilizált szilárd anyagot 75 ml vízben oldjuk, leszűrjük, és C-18, reverzfázisú oszlopon, preparatív, nagynyomású folyadékkromatográfla segítségével, gradiens 0-10% metanol (0,5% 9
