198298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-szubsztituált-pirazolidinonok előállítására
1 2 NMR (90 MHz, CDC13)6= 6,1-5,3 (m,2H),4,9- -4,2 (m, 6H), 4,0 3,6 (m, 2H), 3,5-3,1 (m, 2H), l,4(s. 18H). IR (KBr). 3379, 2980, 2930, 1705, 1524, 1519, 1504, 1455, 1393, 1368, 1297, 1252, 1166 cm'1, FDMS: M+= 213. 3. előállítás 2,3 -di-(allil-karboxilát )-7-(R,S)-(t-butoxi - -karbonil -amino)-8 -oxo-1,5 -diazabi dklo (3.3.0) okta-2-én A 2. előállítási eljárásban kapott 4-(R,S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-3-oxo-l -metilén-1,2-pirazolídinium-ilidet 50 ml száraz acetonitrilben oldjuk és 3,88 g (20 mmól butin-disav-diallilésztert adunk hozzá. A reakdóelegyet 3 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradék szilárd anyagot nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével, szilikagélen, 2:1 hexán-etilacetát oldószerelegy alkalmazásával kromatografáljuk és 2,67 g (32,8%) 2,3-di(allil-karboxilát )-7-(R,S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-8- -oxo-1,5-diazabidklo (3.3.0) okta-2-ént kapunk. NMR (90 MHz, CDd3): 5= 6,20- 5,70 (m, 2H, allil csoport telítetlen protonjai), 5,52—5,0 (m, 5H, C-7 proton és allil csoport telítetlen protonjai), 4,82 (dm, 2H, J=6, a C-2 karboxilát allil csoportjának telítetlen protonjai), 4,64 (dm, 2H, J=6, a C-3 karboxilát allil csoportjának telítetlen protonjai), 4,38 (d, 1H, J=13, €4 proton), 3,92 (d, 1H, J=13, C4 proton), 2,88 (dd, 1H, J=8, 12, C-6 proton), 1,45 (s, 9H, t-butil-csoport). UV (metanol). Xmax = 345 (e= 8500). ÍR (CHC13). 3019, 1750,1709,1384,1370,1278, 1234,1162 cm1. Analízis a Cj9Hj507N3 képlet alapján: számított: C: 56,01, H: 6,19, N: 10,31%, mért: C. 56,24, H: 6,35, N: 10,10%. 4. előállítás 2,3-di-(aUU-karboxilát)-7<R,S)-[2<tien-241)-acetamido]-8-oxo-l ,5-diazabiciklo (3.3.0) okta-2-én A. Az amdno-védőcsoport eltávolítása és a TFA só képzése 407 mg (1 mmól) 2,3-di-(allil-karboxilát)-7-(R,S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-l ,5-diazabidklo (3.3- 0) okta-2-ént oldunk 2 ml trifluor-ecetsavban és az oldatot 5 perdg keverjük, majd vákuumban bepároljuk. B. A TFA só semlegesítése Az A. lépésben kapott maradékot 5 ml tetrahidrofuránban oldjuk és a 0 °C-ra hűtött elegyhez 1,5 ml BSTFA-t adunk. C. Az alapvegyület adlezése A B. lép&ben kapott oldathoz 176 ml (1,1 mmól) 2-(tien-2-il)-acetil-ldorid 1 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk és a reakdóelegyet 20 perdg 0 °C-on keverjük. A reakdóelegyet ezután etilacetátba öntjük és a szerves elegyet nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, 0,2 n sósavval, majd telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és leszűrjük. Ezután vákuumban be pároljuk és 700 mg nyers olajos maradékot kapunk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfia segítségével, szilikagélen, 1:1 hexán-etilacetát eluens alkalmazásával kromatografáljuk. 270 mg (62% termelés) 2,3-di-(allil-karboxilát)-7-(R,S)- (2-(tien-2-il)-acetamido]-8-oxo-l ,5-diazabidklo (3.3.0) okta-2-ént kapunk. NMR (90 MHz, CDC13): 6= 7,22 (m, 1H, C-5 tienil-csoport proton), 6,96 (m, 2H, C-3 és C-4 tienilcsoport proton), 6,56 (sz, d, 1H, 1=6, amido-proton), 6,20-5,60 (m, 2H, allil-csoport C-2 proton), 5,60— —5,10 (m, 4H, C-3-allil-csoport telítetlen proton), 5,0 (m, 1H, C-7 proton), 4,8 (dm, 2H, J=6, C-allil proton a C-2 karboxilát csoporton), 4,64 (dm, 2H, J=6, C-l allil proton a C-3 karboxilát csoporton), 4,36 (d, 1H, J=12, C4 proton), 4,08 (t, 1H, J=8, C-6 proton), 3,92 (d, 1H, J=12, C4 proton), 3,80 (s, 2H, acetamido csoport metilén proton), 2,86 (dd, 1H, J=8, 12, C-6 proton). UV (metanol): Xm„„ =340 (e= 6850), 230 (e= = 12.500). NS: M*= 431. 1R(CHC13): 1750,1705 cm'1. Analízis a Cj 0 H2 2 N306S képlet alapján: számított: C: 66.68, H: 4,91, N: 9,74, S: 7,43%, mért: C. 55,97, H: 5,21, N: 952, S: 7,23%. 5. előállítás 2,3-dikarbonsav-7-(R,S)-[2-(tien-2-il)-acetamidoj-8-oxo-l ,5-diazabidklo (3.3.0) okta-2-én 35 mg (0,13 mmól) trifenil-foszfmt adunk 6 mg (0,026 mmól) palládium (11) acetát 3 ml acetonban készült oldatához. Az elegyet addig keverjük (körülbelül 10 perc), amíg csapadék nem válik Jd. Ezután 200 mg (0,46 mmól) 2,3-di<allU-karboxüát>7<S> -[2-{tien-2-il)-acetamido]-8-oxo-l ,5-diazabidklo(3.3.- 0) okta-2-én 3 ml acetonban készült oldatát adjuk az elegyhez, és miután ez homogénné válik 0 °C-ra hűtiük. Ezen a hőmérsékleten 0,27 ml (1 mmól) tributil-ónhidridet adunk hozzá. Az elegyet 30 perdg 0 °C-on keverjük, majd 1 ml 1 n sósavat adunk hozzá és további 10 perdg keverjük. Az oldatot leszűrjük, 30 ml vízzel hígítjuk, és 4x50 ml hexánnal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, és fagyasztva szárítjuk. 170 mg sárga port kapunk, amelyet etilacetáttal eldolgozunk. Ultrahanggal keverünk, majd centrifugálunk. A kapott szilárd anyagot vákuumban megszárítjuk, és 2,3-dikarbonsav-7-(R,S)-[2-(tien-2-il)-acetamido]-8-oxo-l ,5-diazabidklo (3.3.0) okta-2-ént kapunk. NMR (90 MHz, aceton-d6)i 6= 7,20 (m, 1H, C-5 proton), 6,94 (m, 2H, C-3 és C4 tienil proton), 5,2-4,6 (m, 2H, acetamido nitrogén proton és C-7 proton), 4,Í4 (d, 1H, J=13, C4 proton), 4,0—3,8 (m, 2H, oldallánc metilén proton), 3,80 (s, 2H, C-6 proton és egy C4 proton), 3,0 (dd, 1H, J=8, 12, C-6 proton). UV (metanol): X= 345 (e= 4000), 22t> (e= = 7000). TMx-FDMS (M+l)+= 352. ÍR (KBr): 1730. 1699, 1533, 1438, 1405, 1377, 1338,1246,1209,1188 cm'1. 198.298 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
