198298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-szubsztituált-pirazolidinonok előállítására
1 2 lítható elő A reakdóelegyet 1,5 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Amennyiben az általános képletben R* és Rs jelentése eltérő, a szakirodalomban járatos szakember számára jól felismerhető, hogy a reakcióban a Z és E izomerek keveréke keletkezik. A megfelelő királis 1-nem szubsztituált-pirazolidin (1) általános képletű vegyületekből a fent leírt reakciókörülmények alkalmazásával királis pirazolidinium-ilid közbenső termékek (a C4 konfigurációja lehet akár (R) akár (S)) állíthatók elő. A fenti pirazolidinium-ilidek szintézisét részletesen ismerteti L.N. Jungheim, és R.E. Holmes a 728.733. számú ugyanezen napon benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésében (amelynek megfelelője a T/40629. számú magyar közzétett bejelentése). A (11) általános képletű ilidek a (Hl) általános képletű 7-szubsztituált biciklusos pirazolidinonok előállításának közbenső termékei. A (111) általános képletben R4 és R5 jelentése megegyezik a (11) általános képletben az R, és R5 jelentésére megadott csoportokkal, valamint lehet még karbonsav-csoport, illetve karboxilát só. A (111) általár képletben Rj és R2 jelentése megegyezik a (11) általános képletre megadottal, valamint amennyiben'Rí. és R2 egyikének jelentése hidrogénatom a másik jelentése lehet 1-30 szénatomszámú karbonsavból levezethető arilcsoport. (Ilyen adlcsoportok lehetnek például azokkal az adlcsoportokkal azonos csoportok, amelyek a penidllinek 6-aminocsoportjához, illetve a vefalosporinok 7- -amino-csoportjához kötöttek.) A (111) általános képletben R7 és Rg csoportok jelentése lehet különféle szubsztituens csoport, ezek között a (VI) általános képletű csoport, ahol R9 jelentése lehet a fent az Rg jelentésére megadott csoport, valamint hidrogénatom, vagy egy szerves vagy szervetlen kation. A (111) általános képletű vegyidet Rj, R2 . R3, R4, R5, R7 és Rg szubsztituenseinek további jelentéseit találhatjuk L. N. Jungheim, S. K. Sigmund, C. J. Barnett, R. E. Holmes és R. J. Temansky, 729.021. számú ugyanezen napon benyújtott, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésében (amelynek megfelelője a T/40660. számú magyar közzétett bejelentés). A (111) általános képletű 7-szubsztituált bidklusos pirazolidinonokat például a (11) általános képletű ilidek különféle 1,3-dipoláris dkloaddídós makaójával állíthatjuk elő. Egy dkloaddídós módszert (az ilid szubsztituált acetilénre történő addícióját) a 3. reakdóvázlaton mutatunk be. A 3. reakdóvázlaton a rövidség kedvéért a (111) általános képletű vegyidet egyik lehetséges 2,3- -regioizomerjét tüntettük fel termékként, de beleértve, hogy a reakdóban az ellentétes 2,3-regioizomer is keletkezhet. A 3. reakdóvázlatban Rt, R2, R* és Rs jelentése a fenti a (11) általános képletre megadott, R7 és Rg jelentése a fent a (111) általános képletre megadott, és R, 0 vagy Rí t jelentése egy amino-védőcsoport, a másik jelentése pedig egy hidrogénatom. A reakdó végrehajtása során a R4, R5, R7 vagy Rg által jelölt bármely savas csoportot előnyösen védőcsoporttal kell ellátni. Ilyen savas csoportok lehetnek például a karbonsavcsoport és a hidroxll-imino-csoport. különösen előnyösen valamennyi karboxilcsoportot védőcsoporttal kell ellátni. A reakdót aprotikus oldószerben kell végezni. Ilyen oldószer lehet például klórozott szénhidrogén, aromás szénhidrogén, és alkil- vagy aril-dano oldószer. Előnyösen alkalmazható oldószer a diklórmetán, az acetonitril és az 1,2-diklór-etán. A reakdó hőmérséklete nem döntő befolyású. A reakdót előnyösen szobahőmérséklet és az oldószer visszafolyás melletti forrás hőmérséklete között hajtjuk végre. A reakdó általában körülbelül 1 —168 óra időt igényel. Az optimális reakdóidőt a reakdó előrehaladásának a szokásos analitikai módszerekkel, mint például kromatográfiás módszerekkel (vékonyrétegkromatográfiával, nagynyomású folyadékkromatográfiával vagy oszlopkromatográfiával) és spektroszkópiai módszerekkel (egymagukban vagy kromatográfiával kombinálva), mint például infravörös spektroszkópiával, magmágneses rezonanda spektroszkópiával és tömegspektroszkópiával való követése segítségével határozhatjuk meg. A reakdóban általában 1.1 mólarányú ilid és adletén reagenst alkalmazunk. Természetesen bármely reagens feleslegbeni alkalmazása is lehetséges. Előnyösen az acetilén reagenst alkalmazzuk feleslegben. Különösen előnyösen 2:1 arányú feleslegben használjuk. A reagensek beadagolási sorrendje nem döntő befolyású. A 3. reakdóvázlatban bemutatott dkloaddídós reakdó regiospedfitása nem előre-látható. Az ilid és az acetilén sztereokémiái, és elektromos sajátságai, és a különféle reakdókörülmények alapján eddig még nem sikerült világos képet kialakítani. Általában a reakdóban a 2,3-regioizomerek különböző arányú keveréke keletkezik. A 3. reakdóvázlaton bemutatott dkloaddídó a bidklusos pirazolidinon C7 helyzetében} sztereospedfitását az ilid kiindulási aiwag C4 helyzetének sztereokémiája határozza meg. Így amennyiben az ilid királis /akár 4-(R), akár 4-(S)/ a termék is királis lesz /az előbbieknek megfelelően 7-(R), illetve 7-(S)/. Hasonlóan C4 enantiomer keverék kiindulási ilidet alkalmazva, C7 enantiomer keverék dkloaddídós termék keletkezik. A 3. reakdóvázlat szerinti reakdóban keletkezett termékek a (111) általános képletű 7-védett-amino-származékok. A bidklusos pirazolidinon vegyületek mikroba ellenes aktivitásának növelése céljából az amino-védőcsoportot előnyösen 1—30 szénatomszámú karbonsavból leszármaztatható acilcsoportra cseréljük ki. Mint korábban leírtuk ezek a csoportok általában megegyeznek azokkal az adl-csoportokkal, amelyeket a penicillin 6-amino-csoportja és a cefalosporin 7-amino-csoportja adlezésére alkalmaznak. A 7-(védett-amino)-bidklusos pirazolidinon vegyület (a „7-védett-amino alapvegyület”) adlezésének első lépésében az amino-védőcsoportot távolítjuk el. Ennek a védőcsoportnak eltávolítási reakdóját a penidllin és cefalosporin szakirodalomban leírt módszerrel végezzük. Például a t-butoxi-karbonil-csoportot savas hidrolízissel (vagy trifluor-ecetsavval vagy sósav és jégeoet elegy ével) távolítjuk el. A savval eltávolítható védőcsoportok eltávolítása általában a 7-amino alapvegyület só formáját eredményezi. Az alapvegyület sóját az adlezés előtt a szokásos eljárásokkal semlegesítjük. Például a t-butoxi-karbonü-csoport trifluor-ecetsav-segítségével történő 198 298 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
