198298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-szubsztituált-pirazolidinonok előállítására
1 2 eltávolítása során a kapott 7-amino-vegyület trifluoracetát sója keletkezik. Ezt tetrahidrofuránban oldjuk és így a 7-amino vegyületet állítjuk elő. A (semlegesített) 7-amino-vegyületet izolálhatjuk és ezután acilezhetjük, vagy in situ acilezhetjük. Hasonlóan, amennyiben a t-butoxi karbonil-csoportot sósav és jégecet segítségével távolítjuk el, hidroklorid só keletkezik. A hidroklorid sót bázissal, mint például N-metil-morfolínnal semlegesítjük, és általában in situ acilezzük. A 7-amino bidklusos pirazolidinon vegyületek adlezési eljárásai hasonlóak a 6-amino-penicUlinsav, a 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav és a 7-amino-cefalosporinsav acilezési módszereihez. Egyik eljárás során a 7-amino alapvegyületet egy savkloriddal vagy savbromiddal elegyítjük. A savkloridot vagy savbromidot in situ állíthatjuk elő. Egy másik módszer szerint a 7-amino alapvegyületet az adl oldalláncnak megfelelő szabad savval vagy sav sóval reagáltatjuk kondenzálószer jelenlétében. Alkalmas kondenzálószerek lehetnek az N.N'-diszubsztituált-karbodiimidek, mint például az N.N-didklohexil-karbodiimid, az N,N'-dietil-karbodiimid, az N,N'-dipropil-karbodiimid, áz N.N'-diizopropil-karbodiimid, az N,N'-diallil-karbodíimid, az N,N'-bisz/p-(dimetil-amino)-fenil/-karbodiimid, az N-etil-N'-(4’’-etil-morfolinil)-karbodiimid és hasonlók. Más alkalmas karbodiimideket írtak le Sheehan, 2938.892. számú, és Hoffmann és munkatársai a 3.065224. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban. Lehetnek azolidok, mint például N,N'-karbonil-diimidazol, és N,N’-tionil-diimidazol. Dehidratáló szerek, mint például foszforoxiklorid, alkoxi-acetilének, és 2-halogén-piridinium sók (mint például 2-ldór-piridinium metiljodid, 2-fluor-piridinium metiljodid és hasonlók) ugyancsak alkalmazhatók a szabad sav vagy sója és a 7-amino alapvegyület kapcsolására. Más adlezési módszer szerint az adl oldallánc sav formáját (vagy megfelelő sóját) az alapvegyület adlezése előtt aktív észter származékká alakítjuk. Az aktív észter származékot a szabad sav észterezésével végezzük, amely észterezést például p-nitro-fenol, 2,4-dinitro-fenol, triklór-fenol, pentaklór-fenol, N-klór-szukdnimid, N-klór-maleinsav-imid, N-klór-ftálimid, 2-kló4-4,5-dimetoxi-triazén, 1-hidroxi-lH-benzoltriazol vagy l-hidroxi-6-klór-lH-benzotriazol segítségével végezzük. Az aktív észter származékok lehetnek vegyes anhidridek is, amelyeket például metoxi-karbonil-csoporttal, etoxi-karbonil-csoporttal, izobutoxi-karbonil-csoporttal, (triklór-metil)-karbonil-csoporttal és izo-but-2-il-karbonil-csoporttaI és az oldalláncnak megfelelő karbonsavval képezünk. A vegyes anhidrideket az oldalláncnak megfelelő karbonsav acilezésével állítjuk elő. Más módszer szerint a 7-amino alapvegyületet az adl oldallánc N-etoxi-karbonil-2-etoxi-l ,2-dihidro-kinolin (EEDO) származékával acilezhetjük. Általában az adl oldalláncnak megfelelő szabad karbonsavat és az EEDQ-t inert, poláros szerves oldószerben (például tetrahidrofuránban, acetonitrilben stb.) reagáltatjuk és a kapott EEDQ származékot in situ használjuk fel a 7-amino alapvegyület adlezésére. Amikor a bidklusos pirazolidinonokat a megfelelő 1 —30 szénatomszámú karbonsavból leszármaztatható adlcsoporttal adleztük, ezeket megfelelő mikróba ellenes hatással rendelkező végtermékké alakítjuk a molekulán található egyéb amino-, hidroxi- és/vagy karboxi-védőcsoportok eltávolításával. Mint korábban leírtuk ezek eltávolítását a cefalosporin, penidllin és pepiid szakirodalomban leírt módszerekkkel végezhetjük. Amikor a karboxil-csoportok védcícsoportját eltávolítottuk, az R,, R3, R7 és Rg csoportokban található karboxilcsoportokra az orális észterképző csoport bevihető. Az orális észter előállítási módszerek jól ismertek a penidllin és cefalosporin szakirodalomban. A (111) általános képletű mikróba ellenes hatással rendelkező vegyületek bizonyos ember és állat számára patogén baktériumok növekedését akadályozzák meg. A mikróba ellenes hatással rendelkező vegyületek azok, amelyekből a különféle amino-hidroxiés/vagy karboxi-védőcsoportokat eltávolították. A mikróba ellenes hatásosságot in vitro standard hígítási technika alkalmazásával lehet kimutatni. Az ín vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a 7-(S)- mikróbaellenes hatású vegyületek aktívabbak, mint akár a megfelelő C7 enantiomerek keveréke, akár a megfelelő 7-(R) vegyületek. A (111) mikróba ellenes hatású vegyidet például az alábbi patogénekkel szemben mutat aktivitást: Staphylococcus aureus Xl.l, Streptococcus pyogenes C203, Streptococcus pneumoniae Park, Hemophilus influenzae 76 (ampidllin rezisztens), Escherichia coli N10, Escherichia coli EC14. Escherichia coli TEM (b-laktamáz termelő), Klebsiella pneumoniae X26, Klebsiella pneumoniae KAE (/Maktamáz termelő), Klebsiella pneumoniae X68, Enterobacter aeroganes C32, Enterobacter aerogenes EB17, Enterobacter cloacae EB5 (nem (Maktamáz termelő), Salmonella typhi X514, Salmonella typhi B35, Serratia marcescens X99, Serratoa marcescens SE3, Proteus morganii Pil5, Proteus inconstans PR33, Proteus rettgeri C24, Citroboaeter freundii CF17 és hasonlók. A találmány szerinti eljárással előállított pirazolidinonokból, mint közbenső termékekből előállított mikróba ellenes hatású vegyületek melegvérű állatokban Gram-pozitív, vagy Gram-negatív, illetve savra ellenálló baktériumok által okozott fertőzések megelőző kezelésére alkalmasak. A mikróba ellenes hatású vegyületeket orálisan, parenterálisan (például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután) vagy, mint helyi kenőcsöt, illetve oldatot alkalmazhatjuk a melegvérű állatok fertőzéseinek kezelésében. A (111) általános képletű, bidklusos, pirazolidinonők szintézisének, és tulajdonságainak további leírását találhatjuk L. N. Jungheim, S.K. Sigmund, C. J. Barnett, R.E. Holmes és R. J. Temasby, számú, ugyanezen a napon benyújtott, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésében, amely folyamánya L.N. Jungheim és S.K. Sigmund, 729.021. számú 1985. 04. 30-án benyújtott, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésének, amelyeket referendóként adunk meg. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. Az alább leírt előállításokban és példákban az olvadáspontot o.p., a magmágneses rezonanda spektrumot NMR, a térdeszorpdós tömegspektrumot FDMS, az elektron impakt tömegspektrumot MS, az infravörös spektrumot ÍR, az ultraibolya spektrumot UV, az elemanalizist Anal., a nagv-198.298 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
