198296. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-piridinil-ecetsav származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 ■ A találmány tárgya eljárás az új, (1) általános képletű 2-piridil-ecetsav-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására Az (1) általános képletben R1 jelentése 1--12 szénatomos alkilcsoport, •(CHjÍij-A csoport, ahol A jelentése adott esetben egy 1-7 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 3-9 szénatomos cikloalkilcsoport és n értéke 0 és 6 közötti egész szám, 3- 7 szénatomos alkenílcsoport, 9-13 szénatomos alkadienilcsoport, fenil-(l- 5 szénatomos alkil) csoport vagy indanilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben OH csoporttal helyettesített 1—5 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos mono- vagy triciklusos cikloalkilcsoport, 2—5 szénatomos alkenílcsoport, fenilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, difenil-(1—4 szénatomos-alkil)-csoport, a nitrogénatomon 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenil-(l—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperidilcsoport vagy piridiI-(l-4 szénatomos alkil)-csoport. Az új 2-piridil-ecetsav-származékok és gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóik gyomor-, nyombélés nyelőcsőfekély (a továbbiakban gyomorfekély) kezelésére alkalmasak, mivel ezeknek a fekélyeknek a kiváltó tényezőit gátolni képesek, a védőfaktorok hatását fokozzák és toxicitásuk alacsony. A gyomorfekély kórokaként a támadó- és védőtényezők egyensúlyának hiányát tartják, de a szövetek ellenállását fokozó tényezők még nem tisztázottak. Ennek megfelelően a szélsőséges megállapítás, hogy „ha nincs sav, nincs fekély” igaz. és a jelen helyzetben a gyomorfekélyek terápiájában a cél a gyomorsav mennyiségének szabályozása. Az utóbbi években olyan hatásos, gyomorsavkiválasztást gátló anyagokat vezettek be a gyomor- és a nyombélfekélyes betegek kezelésének terápiájába, mint a hisztamin H2 receptor antagonisták (dmetidin, ranitidin, famotidin) és gyomorsav antikolinerg anyagok (pirenzepin). Ezek a szerek azonban nem elegendőek a fekély romlásának, illetve a fekély kiújulásának megelőzésére. Amint azt az előzőekben említettük, a fekélyterápiában pusztán a fekély keletkezését megelőző, azaz az agresszív tényezők gátlására képes gyógyszerek alkalmazásával nem érhető el kielégítő hatás. Ennek megfelelően a jelen helyzetben az agresszív tényezőket gátló gyógyszert és emellett a gyomor-nyálkahártyát védő gyógyszert választanak vagy alkalmaznak kombináltan a betegség körülményeitől függően a fekély kezelésére terápiás szerként. Bár van néhány olyan gyógyszer, amely mindkét hatással rendelkezik, ezek gyomorsavkiválasztást gátló hatása azonban gyengének bizonyul, elsősorban a gyomor-nyálkahártyát védik. Ilyen fekélyellenes, gyomornedv kiválasztást gátló és sejt védő hatású anyagot írnak le Kaminski, J. J. és munkatársai a J. Med. Chem. 28 876-892 (1985) szakirodalmi helyen. A közleményben leírt hatóanyagok helyettesített imidazo[l ,2-a]piridinek. A hatóanyag orális adagolása mellett meghatározott, a fenti közleményben leírt eredmények néhány a szerzők által kiválasztott vegyidet esetén: EDÍ0 kutyán savkiválasztás gátlást vizsgálva 4,4, 2,7, illetve 6,7 mg/ /kg, illetve EDjo patkányon sejt védőhatást vizsgálva 3,0, 2,0, illetve 2,0 mg/kg. Amint azt már említettük, igen kívánatos volt egy olyan, gyomorfekély ellen hatásos gyógyszer kifejlesztése, amelynek kétféle hatása, így az agresszív tényezőket gátló és a gyomor-nyálkahártyát védő hatás kiegyensúlyozott. Ugyancsak fontos még, hogy a kifejlesztendő gyógyszer gyomorfekély ellen alkalmazva igen alacsony toxicitással és minimális mellékhatással bírjon. Ennek megfelelően a találmány célja olyan új vegyálet előállítása, amelynek az előzőekben említett hatásai jól kiegyensúlyozottak, és amelynek toxicitása alacsony. A találmány további céljai és előnyei a leírásból tűnnek ki. Az előbbieknek megfelelően a találmány tárgya az (1) általános képletű 2-piridil-ecetsav-származékok és gy ógyászati célra alkalmas savaddidós sóik előállítása. A találmány szerint valamely (111) általános képletű acldídós terméket - a képletben R1 jelentése az előzőekben megadott — ammóniával vagy valamely (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben R2 jelentése az előzőekben megadott - reagáltatunk, majd a kapott terméket kívánt esetben gyógyászati célra alkalmas savval reagáltatjuk. A találmány körébe tartozik a hatóanyagként (K) általános képletű 2-píridil-ecetsav-származékokat és/ /vagy gyógyászati célra alkalmas savaddidós sóikat tartalmazó a gyomorfekély terápiájában használható készítmények előállítása is. A találmány szerint előállított új, (1) általános képletű 2-piridil-ecetsav-származékok és gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóik gyomor nyálkahártya védő hatással, és ezzel egyidejűleg gyomorsavkiválasztást gátló hatással bírnak, toxidtásuk alacsony, ezért a gyomorfekély terápiájában való alkalmazásra hasznos anyagok. Az (I) általános képletű vegyületek a találmány szerint a következő módon állíthatókelő: (11) általános képletű 2-piridil-ecetsav-észtereket - a képletben R1 jelentése az előzőekben megadott — szén-diszulfiddal szerves oldószerben reagáltatunk, bázis jelenlétében —78 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten. A reakdó néhány perc és néhányszor 10 perc közötti időtartamon belül lezajlik. A reakdó lezajlása után az elegyhez metil-jodidot adunk, és a reakdóelegyet néhány órán át keverjük, ezalatt a (111) általános képletű addídós termék - R1 jelentése az előzőekben megadott — képződik. A reakdó végrehajtása során oldószerként alkalmazhatunk például étert, így tetrahidrofuránt, dimetoxi-etánt vagy dioxánt, aromás szénhidrogént, így benzolt, toluolt vagy xilolt vagy dimetil-szulfoxidot. A reakcióban alkalmazható bázis előnyösen alkil-lítium reagens, nátrium-amid, nátrium-hidrid, kálium-hidrid, kálíum-(terc-butoxíd), nátrium-alkoholát, kálium-alkoholát vagy fémnátrium. Az alkalmazott bázis mennyisége nem különösen meghatározó, de például a (11) általános képletű vegyületre számított 1-1,2 ekvivalens mennyiségű bázist alkalmazhatunk. A kapott (111) általános képletű addídós terméket ismert eljárásokkal tisztíthatjuk, például kromatografálással, átkristályosítással vagy desztillá- 1 ássál. A kapott (111) általános képletű vegyületet ammóniával vagy (IV) általános képletű aminnal — ahol R2 198.296 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
