198296. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-piridinil-ecetsav származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 jelentése az előzőekben megadott — vízben és szerves oldószerben vagy szerves oldószerben 10-30 órán át reagáltatva az (1) általános képletű vegyületeket nyerjük. Ebben a reakcióban az oldószer nem meghatározó, hacsak nem hat kedvezőtlenül, előnyösen oldószerként vizet, valamely alkoholos oldószert, klórozott oldószert, aromás szénhidrogént, étert vagy ecetsav-észtert alkalmazunk. A reakció lejátszódása után a kívánt terméket tisztítjuk például átkristályosítással, oszlopkromatográfiás eljárással vagy más megoldás szerint farmakológiai célra alkalmas savval kezelve savaddíciós sóvá alakítjuk, és ezt a terméket tisztítjuk átkristályosítással vagy kromatografálással. A 2-piridilecetsav-származékok savaddíciós sóinak előállítására alkalmas savak lehetnek például szervetlen savak, így hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, perklórsav vagy szerves savak, így ecetsav, oxálsav, citromsav, tejsav, maleinsav, borostyánkősav, fumársav, borkősav, glukonsav, mandulasav vagy metánszulfonsav. A találmány szerint a 2-piridil-ecetsav-származékokat úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (11) általános képletű vegyületet szerves oldószerben oldunk és bázissal 0 °C vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten kezelünk. Az alkalmazott szerves oldószerek közül előnyösek az éterek vagy az aromás szénhidrogének. Az alkalmazott bázis mennyisége nem különösén meghatározó, de előnyösen a (11) általános képletű vegyületre számított 1,0—1,2 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk a fázisokat. Bázisként előnyösen nátrium-hidridet, nátrium-alkoxidot, kálium-alkoxidot, nátrium-amidot, n-butil-lítiumot vagy fémnátriumot alkalmazunk. A következő reakciólépésben a fenti reakdóelegyhez (V) általános képletű izotiodanátot R3 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, 3—10 szénatomos mono- vagy tridklusos dkloalkilcsoport, 2—5 szénatomos fenilcsoport, alkenilcsoport, fenil-(l—4 szénatomos alkil)- vagy difenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport - adunk. így az (la) általános képletű vegyületeket - a képletben R1 és R3 az előzőekben megadott — kapjuk.. A találmány szerint előállított 2-piridil-ecetsav-származékok használhatók gyógyászati célra önmagukban, de ismert eljárásokkal különféle dózisformákká alakíthatók. Orális adagolásra például általában tablettákat, porokat, granulumokat, kapszulákat, szirupokat és hasonló készítményeket formálunk, parenterális adagolásra injekdós készítményeket, kúpokat és hasonló készítményeket alakítunk ki. A különböző készítmények formálásánál minden esetben a hasonló készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott, ismert folyékony vagy szilárd segédanyagokkal vagy hordozóanyagokkal elegyítjük a hatóanyagot. Ilyen segéd- vagy hordozóanyagok lehetnek például a poli(vinil-pirrolidon), a gumiarábikum, a zselatin, a szorbit, a tragantgyanta, a magnézium-sztearát,a talkum, a polietúénglikol, a poli(vinil-alkohol), a szilícium-dioxid, a laktóz, a kristályos cellulóz, a cukor, a keményítő, a kaldum-foszfát, a növényi olajok, a karboxi-metil-cellulóz kaldumsó, a nátrium-lauril-szulfát, a víz, az etanol, a glicerin, a mannit, szirup és hasonlók, A gyomorfekély terápiájában alkalmazott, találmány szerint előállított (1) általános képletű ható: anyagot vagy farmakológiai célra alkalmas savaddídós sóját a készítményben hatásos mennyiségben használjuk. A találmány szerint előállított hatóanyag hatásos dózisa a gyomorfekély terápiájában számos tényezőtől függ, így a beteg állapotától és korától, a gyógyszer adagolási módjától, a dózisformától, a napi adagolások számától és hasonlóktól, de általában például 50-2000 mg, előnyösen 100-1000 mg lehet egy felnőtt napi adagja. A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be, a példák nem korlátozó jellegűek. Az (1) általános képletű vegyületeket az alábbiakban ismertetendő két eljárás szerint állítjuk elő. Azt az eljárást, amelyben a (111) általános képletű vegyidet szerepel, B eljárásnak nevezzük, azt áz eljárást pedig, amellyel az (la) általános képletű vegyületeket nyerjük a (11) általános képletű vegyületeket izotiodanáttal reagáltatva A eljárásnak nevezzük. 1. Példa 2-(2-Piridil)ecetsav-izoamil-észter előállítása 10,00 g (57,60 mmól) 2-piridil-ecetsav-hidrogénrlórid, 6,09 g (69,12 mmól) izoamil-alkohol és 14,35 (74,88 mmól) l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrogén-klorid 20 ml piridinben és 80 ml metilén-kloridban készült elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakdóelegyhez 200 ml vizet adunk és az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot desztillálva, 9,72 g kívánt terméket nyerünk sárga olaj formájába. Az 1. táblázatban ismertetett vegyületeket ugyancsak az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő. Megadjuk az 1. táblázatban az előállított, kiindulási anyagul szolgáló vegyületek fizikai jellemzőit is. 198.296 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 3
