198216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szialozil koleszterin és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 198216 B 4 gas hőroérsékleteni vákuumban kiszárított 4A molekulaszűrőt adunk a koleszterin oldathoz és a kapott keveréket 30 perc és 1 óra közti időtartamig keverjük szobahőmérsékleten, argon áramban. Ehhez a keverékhez 1,02 g (2 mmol) (I) képletű vegyületet adunk, majd 2 - - 2,4 mmol ezüst-tetrafluoro-metánszulfonátot. Ezt a kapott keveréket egy éjszakén át keverjük szobahőmérsékleten, ferdén irányított fényben (inclined light). A reakcióelegyet ezután Celiten leszűrjük. Az ezüstsót telített sóoldattal eltávolítjuk. Az elegyet vízmentes nátrium-szulfát felett szántjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk, s így fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt a fehér szilárd anyagot oszlopkromatográfiával (szilikagél) a (II) képletű 2-alfa(5-koleszten-3-béta-il-oxi)-4,7,8,9-tetra-O-acetil-N-acetil-neuraminsav metil-észterre és a (III) képletű 2-béta(5-koleszten-3-béta-il-oxi)-4,7,8,9-tetra-O-acetil-N-acetil-neuraminsav metil-észterre választjuk szét és tisztítjuk őket. Ily módon 0,56 g (33%) (II) képletű vegyületet és 0,55 g (32%) (III) képletű vegyületet kapunk. A (II) képletű vegyület fizikai tulajdonságai: Tömeg (El) m/z 860 (M+D.8Ü0 (M-59) Elemanalizis (%) a C47H73O13N képletű vegyületre: számítolt: C = 65,63, H = 8,55, N = 1,63 talált: C = 65,41, H = 8,61, N = 1,60 [oC]d25 -23,8° (C = 1, kloroform) Olvadáspont: 113-115 °C IR \> filra 3250, 2940, 1745, 1660 és 1540 cm'1 LH NMR CDCLs á (TMS) 400 MHz 0,669 3H, s, CH3-I8 0,985 3H, s, CHa-19 1,883 3H, e, NAc 2,026, 2,031, 2,126, 2,145, 3H x 4, s x 4, OAc x 4 2,596 1H, dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 2’Heq 3,650 1H, m, H-3 3,790 3H, s, COOMe 4,02-4,09 2H, m, H-4’, H-5’ 4,166 1H, dd, J = 5,8, 12,5 Hz, Ha-8’ 4,347 1H, dd, J = 2,5, 12,8 Hz, Hb-8’ 4,854 1H, ddd, J = 5,2, 9,8, 12,0 Hz, H-3’ 5,205 1H, d, J = 10,1 Hz, NH 5,33-5,37 2H, m, H-6*, 7’ A (III) képletű vegyület fizikai tulajdonságai: Tömeg (El) m/z 860 (M+l), 800 (M-59) Elemanalízis (%) a C47H73O13N ősszegképletű vegyületre: számított: C = 65,63, H = 8,55, N = 1,63 talált: C = 65,89, H = 8,58, N = 1,66 [oCJb25 -40,2° (C = 1, kloroform) Olvadáspont: 138-140 °C IR Vfüo 3420, 3250, 2930, 1740, 1660 és 1540 . max W NMR CDCL3 é (TMS) 400 MHz 0,670 3H, s, CH3-I8 0,999 3H, s, CHs-19 1,871 3H, s, NAc 2,021, 2,021, 2,077, 2,130, 3H x 4, s x 3 OAc x 4 2,525 1H, dd, J = 4,9, 13,1 Hz, Heq-2’ 3,572 1H, ni, H-3 3,798 3H, s, COOCH3 4,04-4,13 2H, m, H-4’, 5’ 4,146 1H, dd, J = 7,6, 12,5 Hz, Ha-8’ 4,888 1H, dd, J = 1,8, 12,5 Hz, Hb-8’ 5,07 1H, tt, J = 2,0, 8,2 Hz, H-7’ 5,22-5,27 1H, m, H-3’ 5,34-5,38 2H, ni, NH, H-6’ 2. példa Az 1. példában kapott (II) képletű vegyületet 2 ml metanolban feloldjuk. Az oldathoz 3 ml IN nátrium-hidroxid oldatot adunk, majd egy éjszakén át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. A kapott oldathoz 2 ml vizet adunk, az oldatot Dowex 50 (H*) segítségével semlegesítjük. A kapott kevés csapadékot leszűrjük, a szűrletet vákuumban szárítjuk, igy 31,4 mg (79,7%) (IV) képletű vegyületet kapunk, fehér por formájában. A (III) képletű vegyületből hasonló módon eljárva 30,0 mg (76,1%) (V) képletű vegyületet kapunk. A (IV) képletű vegyület fizikai tulajdonságai: IR V*Br 2750, 1570 cm'1 XH NmW CDCL.3 (TMS) 90 MHz 0,71 3H, s, CH3-I8 0,84 és 0,91 6H, CH3-26 és CH3-27 0,95 3H, d, J = 4,5 Hz, CH3-21 1.00 3H, s, CH3-19 2.01 3H, s, NAc 2,43 1H, dd, J = 4,5 és 12,6 Hz, 3-Heq [cCjo22 -12,58° (C = 0,41, metanolban) Az (V) képletű vegyület fizikai tulajdonságai: IR 2870, 1620 és 1550 cnr1 »H NMR CD3OD S (TMS) 90 MHz 0,71 3H, s, CH3-I8 0,86 és 0,92 6H, CH3-26 és CH3-27 0,95 3H, d, J = 4,5 Hz, CH3-21 1.00 3H, s, CH3-19 2.00 3H, s, NAc 2,39 1H, dd, J = 4,5 és 12,6 Hz, 3-Heq [dCJd20 -31,77° (C = 0,78, metanolban) 3. példa 50 mg (II) képletű metilésztert 100 ml metanolban feloldunk. Ehhez az oldathoz körülbelül 20 ml 2 N nátrium-hidroxid vizes oldatot adunk cseppenként, keverés közben, s a kapott körülbelül 2 N nátrium-hidroxid/metanol oldatot ezután egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten a termék elszappanositása céljából. Ezután Dowex 50 W (H*) gyantát adunk az oldathoz keverés közben. Miután a pH-t körülbelül 4 értékre állítottuk be, a gyantát eltávolítjuk. Ezt kővetően az oldatot vákuum-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
