198216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szialozil koleszterin és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198216 B 2 A találmány tárgya eljárás szialozil koleszterin elAáUitásárat amely a perifériás és központi idegek sérülései következtében előállott különféle megbetegedések gyógyításában használatos. Ismeretes, hogy a szialinsav, másnéven acil-neuraminsav (neuraminsav acilezett származékai, Bruckner 1/2, 1098-1099 o.) jelen van sok állati szervezetben és bizonyos baktériumok sejtfelületén szialilezett molekulakomplex formájában, ilyen például a glikoprotein, glikolipid, oligoszacharid vagy poliszáé harid. Napjainkban ezt a vegyületet fontosnak tartják gyógyászati hatása szempontjából, ami különösen az idegi funkciókra, daganatokra, gyulladásra, immunitásra, vírusfertőzésre, bizonyos hormon receptorokra gyakorolt hatásban nyilvánul meg. Igen nagy figyelmet érdemel a vegyület mint a sejtfelületen lokalizált igen aktiv vegyület. Mindazonáltal a szialinsavnak a szialilezett molekulakomplexben játszott szerepe még nem tisztázott. Napjainkig sok szerveskémikus foglalkozott a vegyülettel és sokféle származékát állították elő, de ezek közül egyik sem bizonyult jelentős fiziológiai aktivitásúnak. Az emberi életet jelentősen meg lehet hosszabbítani gyógyszeres kezeléssel a vérképző szervek rosszindulatú tumorjai, sokféle daganat, valamint kollagén betegségek esetében is. Ezek a kezelések azonban elkerülhetetlenül olyan gyógyszerek szedését teszi szükségessé, mint a mellékvesekéreg hormon, az immunszupresszánsok stb. Azonban sokféle nemkívánatos mellékhatás is fellép, így például az immunológiai alkalmasság csökkenése. Munkánk során különös figyelmet szenteltünk a szialinsavnak, amely biológiailag saját, természetes komponens. Olyan immun-szabályozó szert kerestünk, amely mellékhatás nélkül, a szialinsav kémiai módosításával fejti ki az immunrendszerre gyakorolt hatását. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított szialozil-koleszterin farmakológiailag hatásos, a neuropátia gyógyszerként használható. Mindez azon a felismerésen alapul, hogy a szialozil-koleszterin elősegíti a neuroblastoma sejtek neuritjainak növekedését egérből származó neuroblastoma sejtek (Neuro 2a) esetében. A találmány tárgya tehát eljárás új, szialozil-koleszterin előállítására és eljárás az ezen hatóanyagot tartalmazó neuropátia elleni új gyógyszerkészítmény előállítására. Annak következtében, hogy a találmány szerinti eljárással előállított szialozil koleszterin nátrium-só formában van jelen, a koleszterin kiváló vizoldékonyságú, s ez kiszélesíti a koleszterin hasznosságát. A találmány tárgya eljárás a (IV) vagy (V) általános képletű vegyületek előállítására, oly módon, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet koleszterinnel reagáltatunk és a kapott (II) vagy (III) általános képletű vegyieteket hidrolizáljuk. A (IV) képletű 2-alfa(5-koleszten-3-béta-il-oxiJ-N-acetil-neuraminsav nátriumsó és az (V) képletű 2-béta(5-koleszten-3-béta-il-oxi)-N-acetil-neuraminsav nátriumsó előállítását az 1. reakcióvázlat szemlélteti. Az eljárásnál kiindulási vegyületként a 2-béta-klór-4,7,8,9- -tetra-O-acetil-N-acetil-neuraminsav metilésztert alkalmazunk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt ((I) képletű] vegyület ismert, a kereskedelemben hozzáférhető vegyület. Az előbb ismertetett reakcióban az (I) képletű vegyületet koleszterinnel reagáltatjuk Koenigs-Knorr katalizátor jelenlétében, 20-25 °C hőmérsékleten, normál nyomáson, körülbelül 1-7 napig. A reakcióban körülbelül 1-5 mól koleszterin reagál 1 mól (I) általános képletű vegyülettel. Katalizátorként higany-bromidot, higany-cianidot, ezüst-perklorátot, ezüst-tetrafluor-metánszulfonátot, ezüst-trifluor-acetátot stb. alkalmazhatunk. Az alkalmazott katalizátor mennyisége körülbelül 1,0-1,2 ekvivalens, az (I) képletű vegyület 1 ekvivalensnyi mennyiségére számítva. A találmány szerinti eljárásban oldószerként acetonitrilt, nitrometánt, acetont, benzolt, tetraliidrofuránl, diklór-metánt, előnyösen tetrahidrofuránt alkamazunk. A reakcióban alkalmazhatunk száritószert is, például Drieritet vagy 4A molekulaszűrőt. A kapott (II) és (III) képletű vegyületeket elválasztjuk és ismert módszerekkel, igy például oszlopkromatográfiával tisztítjuk. A vegyületeket ezután hidrolizáljuk, igy metoxi-karbonil-csoportjaikat átalakítjuk nátrium-karbonil-osoportokká és acetil-csoportjaikat hidrogénatomokká. Ezzel a hidrolízissel a (IV) és (V) képletű vegyületeket állíthatjuk elő. A hidrolízist általában közönséges ismert módokon hajtjuk végre. Például, a vegyületeket valamilyen, körülbelül 1-3 N koncentrációjú lúgos oldattal kezeljük, körülbelül 15- -25 °C hőmérsékleten, körülbelül 5-15 óráig. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek beadhatók orálisan is. Előnyösebb azonban ha a vegyületeket a szembe cseppentve, inhalálással, intramuszkuláris, szubkután vagy intravénás injekció formájában adjuk be. A beadott mennyiség a betegség súlyosságától és a kezelendő páciens súlyától függ. Előnyösen 0,001-10 mg mennyiséget adunk be. Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. 1. példa 0,77 g előzőleg teljesen megszárított koleszterint (2 mmol) 10 ml száraz metilén-kloridban feloldunk. Ezután 0,5 g, előzőleg ma-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
