198211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzil-amino-fenil-dihidro-piridin-laktonok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 198211 B 4 Előnyösek a hidrogénhalogenidek, például sósav vagy hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, perklórsav, szerves savak, például ecetsav, trifluor-ecetsav, triklór-ecetsav vagy raetánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav vagy előnyösen paratoluolszulfonsav. A katalizátort általában 0,1-50 mólX, előnyösen 1-10 mólX mennyiségben használjuk a nitro-vegyületre számítva. A hidrogénezést általában -20 - +100 °C, előnyösen 0-50 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A hidrogénezést 5-100 bar nyomáson, előnyösen 10-80 bar hidrogénnyomáson végezzük. Atmoszférikus nyomáson is végrehajthatjuk. A hidrogénezésnél oldószerkét alkalmas a viz és/vagy inert szerves oldószerek. Előnyösen használhatunk alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt vagy izopropanolt, vagy étereket, például dietilétert, dioxánt, tetrahidrofuránt, glikol-monometilétert vagy glikoldimetilétert, halogénezett szénhidrogéneket, például metilén-kloridot, kloroformot vagy széntetrakloridot, vagy jégecetet, dimetil-formamidot, ecetésztert vagy acetont. Ezen oldószerek elegyét is alkalmazhatjuk. Különösen előnyösen Raney-nikkellel alkoholban hidrogén túlnyomáson hajthatjuk végre a reakciót. A redukció elvégezhető ugyanúgy fémekkel, például cinkkel, ónnal vagy vassal, sav, például ecetsav jelenlétében, lásd R. Rchröter, Hoben-Weyl Methoden der organischen Chemie, VI/1, 363. oldal. A kiindulási vegyületként használt (IV) általános képletü nitrovegyületek ismertek, vagy ismert módon elöállíthatók, lásd 32 06 671. sz. NSZK-beli közrebocsátási irat. A találmány szerint előállított vegyületek előre nem látható értékes farmakológiai hatásspektrummal rendelkeznek. A szív öszszehúzódó erejét befolyásolják, valamint kihatnak a simaizomzat tónusára. Ezért a patológiáikig elváltozott vérnyomás befolyásolására szolgáló gyógyszerként, koronária-gyógyszerként és szívelégtelenség kezelésére használhatjuk. Ezen kívül alkalmazhatók szívritmus kezelésére, a vércukor csökkentésére, a nyálkahártya duzzadásának megszüntetésére, és a só- és folyadékháztartás befolyásolására. A szivhatás tengerimalacszlv izolált pitvarain vizsgáltuk. Ehhez tengerimalacszlvek bal pitvarait izoláltuk, és egy 32 °C-ra termosztatizált szerv-fürdőbe függesztettük fel. Inkubációs médiumként Krebs-Henselei-oldatot használtunk, amelynek összetétele a következő:. 118,5 mmól/i MACI, 4,75 mmól/1 KCl, 1,19 mmól KH2PO4, 119 mmól/1 MgSŰ4, 25 mmól/1 NaHCOo, 0,013 mmól/1 NaEDTA, 1,8 mmól/1 CaCte. Energiaszolgáltató anyagként 10 mmól/1 glükózt adtunk hozzá. Az oldatot 95X széndioxidot és 5% oxigént tartalmazó Carbogennel gázosi tettünk el a pH 7,4 értéken történő tartása végett. A bal pitvarokat bizonyos meghatározott alaptónus meghatározása közben a szervfürdőbe feszítettük, és a feszültséget egy erőátvivő segítségével regisztráltuk. Periodikus elektromos gerjesztés közben a bekövetkező összehúzódásokat folyamatosan feljegyeztük egy gyorsírón. A találmány szerint előállított vegyületek jelenlétében a lOOX-ként vett kiindulási értékhez képest százalékos változás jön léte. Példaszám Koncentráció g/1 Az ősszehúzódási eró X-os megváltozása 1 IO'3 +57 2 IO'3 +33 3 IO'3 + 109 4 IO'3 + 120 5 IO'3 +54 6 IO’3 +56 7 IO'3 +80 9 IO'3 +70 Az új hatóanyagokat ismert módon lehet a szokásos kikészitési formákká alakítani. Például tablettát, drazsét, pirulát, granulátumot, aeroszolt, szirupot, emulziót, szuszpenziót és oldatot állítunk elő inert, nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok vagy oldószerek segítségével. A gyógyászatilag hasznos vegyületet 0,5-90 tX koncentrációban alkalmazzuk az összelegyre vonatkoztatva, azaz olyan mennyiségben, amely a megadott dózis eléréséhez elegendő. A kikészített formákat például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagokat elkeverjük az oldószerrel és/vagy hordozóval, adott esetben emulgeálószert és/vagy diszpergáló- 3zert is alkalmazhatunk, és például viz, mint higitószer esetén adott esetben segédoldószerként szerves oldószert is használhatunk. Segédanyagként példaképpen a következőket nevezhetjük meg: viz, nem toxikus szerves oldószerek, például paraffinok, például ésványolajfrakciók, növényi olajok, például földimogyoró, szezámolaj, alkoholok, például etilalkohol, glicerin, hordozók, például természetes kőlisztek, például kaolin, agyagföld, talkum, kréta, szintetikus kőlisztek, például nagydiszperzitású kovasav, szilikátok, cukor, például nyerscukor, tejcukor, szőlöcukor, emulgeálószerek, például polioxietilén-zsírsavészter, polioxietilén-zsiralkoholéterek, alkilszulfonátok, diszpergálószerek, például lignin, szulfitlúgok, metilcellulóz, keményítő és polivinil-pirrolídon, csúszást elősegítő szerek, például magnézium-sztearát, talkum, sztearineav és nátrium-laurilazulfát. Az alkalmazás ismert módon, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perlinguálisan vagy intravénásán történik. Orális adagolásnál a tabletták természetesen a megnevezett hordozókon kívül tartalmazhatnak még további adalékokat, például nátrium-citrátot, kalciumkarbonátot és dikalcium-5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 65 4
