198211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzil-amino-fenil-dihidro-piridin-laktonok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 198211 B 6 -foszfátot, és különböző további adalékokat, például keményítőt, előnyösen burgonyakeményltőt, zselatint és egyebeket. Tartalmazhatnak továbbá csúszást elősegítő szereket, például raagnézium-sztearátot, nétrium-lauril-szulfátot, talkumot a tablettézáshoz. Vizes szuszpenziók esetén a hatóanyagokat a fent megadott segédanyagokon kívül különböző Izjavltó vagy színezőanyagokkal is kiegészíthetjük. Parenterális adagolás esetén az oldatokat megfelelő folyékony hordozókkal együtt alkalmazhatjuk. Általában előnyősnek bizonyult, hogyha intravénás alkalmazásnál 0,001-1 mg/kg, előnyösen 0,01-0,5 mg/testsúly kg dózist alkalmazunk hatásos eredmény eléréséhez, és orális adagolásnál a dózis 0. 01.20 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/testsúly kg-Adott esetben szükséges lehet eltérni a megadott mennyiségektől, mégpedig a beteg testsúlyának, vagy pedig az alkalmazás módjának és a gyógyszer iránti tűrőképességnek a függvényében, továbbá a kikészítés formájától, az adagolás időpontjától illetve intervallumától függően. Bizonyos esetekben a minimális mennyiségnél kisebb is elegendő, mig más esetekben túl kell lépni a felső határt. Nagyobb mennyiségek adagolásánál ajánlatos lehet ezeket több egyszeri dózisban a nap folyamán szétosztani. Előállítási példák 1. példa 4-(2-aminofeníl)-2-metil-5-oxo-l,4,5,7--tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etilészter-hidroklorid (1) képletű vegyület 58 mmól 4-(2-nitrofenil)-2-metil-5-oxo-l,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etilésztert 200 ml tetrahidrofuránban oldunk és 2 g Raney-nikkellel elegyítünk. 50 bar hidrogénnyomáson 1,5 óra hosszat hidrogénezünk. Az oldatot bepároljuk és sósavval elegyítjük, leszívatjuk és a maradékot szárítjuk. Termelés: 56%, o.p.: 175-183 °C. Az 1. példa analógiájára állítottuk elő a következőket is: 2. példa 4-(2-aminofenil)-2-metil-5-oxo-l,4,5,7- - te trahidrofu ro[ 3,4-b]piridin-3-kar bonsav-me tilészter (2) képletű vegyület. Termelés: 80%, o.p.: 193-195 °C. 3. példa 4-(2-aminofenil)-2-metil-5-oxo-l,4,5,7--tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-butilészter (3) képletű vegyület Termelés: 60%, o.p.: 167-169 °C. 4. példa 4-(2-benzilamino-fenil)-2-metil-5-oxo-l,-4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbon8av-e tilészter (4) képetű vegyület 3,5 g (10 mmól) 4-(2-aminofenil)-2-metil-5-oxo-l,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3- -karbonsav-etilészter-hidrokloridot és 1,4 ml (11 mmól) benzil-bromidot 50 ml abszolút acetonban oldunk és 1,4 g kálium-karbonáttal elegyítünk. Éjjel szobahőmérsékleten keverjük. Bepéroljuk, vízzel elegyítjük, leszivatjuk, metanolból átkristályositjuk. Termelés: 67%, o.p.: 180-183 °C. A 4. példa analógiájára állítottuk elő valamennyi (la) általános képletű vegyületet. (la) általános képletű vegyületek Példaszám R2 R1 O.p. °C Termelés (%) 5-CzH5 3-C1 165-167 55 6-CzHs 3-H3C-166-167 52 7-C2H5 2-C1-210-217 57 8-C2H5 4-H3C-166-169 50 9-C2H5 4-NO2-204-206 45 10-CHs 4-H3C-214 40 11-C2Hs 4-CsHs 208 77 12-CH3 H 213 40 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű benzilamino-fenil-dihidropiridin-laktonok - ahol R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, nitro-, fenil- vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport, Rz jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, és R4 jelentése hidrogénatom - izomerjei, izomer-elegyei, racemátjai vagy optikailag aktív antipódjai formájában történő előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű aminovegyületet vagy sóját - ahol Rz, R3 és R4 jelentése a fenti - egy (III) általános képletű benzil-halogeniddel -ahol Rl jelentése a fenti és X jelentése halogén-, előnyösen klór- vagy brómatom - adott esetben bázis és/vagy adott esetben inert oldószer jelenlétében reagáltatunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol R1 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, nitrofenil-, vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport, Rz jelentése egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése metilcsoport, és R4 jelentése hidrogénatom -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
