198211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzil-amino-fenil-dihidro-piridin-laktonok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198211 B 2 A találmány tárgya eljárás benzilamino-fenil dihidropiridin-laktonok éa a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, különösen vérkeringést befolyásoló gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerint (I) általános képletü benzilamino-fenil-dlhidropiridin-laktonokat állítunk elő izomerjeik, izomer-elegyeik, racemátjaik és optikailag aktív antipódjaik formájában. Az (I) általános képletben Rl jelentése hidrogén- vagy halogénatom, nitro-, fenil- vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R4 jelentése hidrogénatom. A találmány szerint előállított vegyületek sztereo-izomer formájukban fordulhatnak elő, amelyek vagy kép és tükörkép (enantiomerek) vagy pedig nem mint kép és tükörkép (diasztereomerek) viselkednek. A találmány kiterjed az antipódok és a racém formák, valamint a diasztereoelegyek előállítására is. A rácéra formákat, ugyanúgy, mint a dia8ztereomereket ismert módon választhatjuk sztereoizomerként egységes alkotórészekké (E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962). Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, brómvagy jódatom, nitro-, fenil- vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport, R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, R3 1-3 szénatomos alkil-ceoport és R4 hidrogénatom. Előnyösek továbbá ezen vegyületek izomerjei, izomer-elegyei, racemátjai, optikailag aktív antipódjai. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyekben Rl jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, nitro-, fenil- vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport, R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése metilcsoport, és R4 jelentése hidrogénatom, valamint ezen vegyületek izomerjei, izomer-elegyei, racemátjai, optikailag aktiv antipódjai. Az (I) általános képletü vegyületek előállítása úgy történhet, hogy egy (II) általános képletü aminovegyületet vagy sóját - ahol R2, R3 és R4 jelentése a fenti - egy (III) általános képletü benzil-halogeniddel -ahol Rl jelentése a fenti és X jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom - adott esetben bázis és adott esetben inert oldószer jelenlétében reagálhatunk. Ha kiindulási anyagként 4-(2-aminofenil)-2-metil-5-oxo-l,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4- -b]piridin-3-karhonsav-metilésztert és benzilkloridot használunk, akkor a reakciót az 1. reakcióvázlattal szemléltethetjük. Oldószerként a szokásos szerves oldószereket használjuk, amelyek a reakciófeltételek mellett nem változnak. Előnyösek az éterek, például dietiléter, butilmetiléter, dioxán, tetrahidrofurán vagy glikol-dimetiléter, vagy halogénezett szénhidrogének, például metilén-klorid, kloroform vagy széntetraklorid, vagy 1,2-dikloretán, vagy szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol, hexán, ásványolajfrakciók vagy amidok, például dimetil-formamid, dimetil-acetamid, vagy hexametil-foszforsavamid, vagy ecetészterek, aceton, acetonitril, dimetil-szulfoxid vagy piridin. Ezen oldószerek elegyeit is használjuk. Bázisként a szokásos szervetlen vagy szerves bázisokat alkalmazhatjuk. Előnyösen ide tartoznak az alkáli- vagy alkálifőldfém-hidroxidok, például nátrium-hidroxid, kálium—hidroxid, bárium-hidroxid, vagy az alkálikarbonátok, például nátrium-karbonát, nátrium-hidrogénkarbonát, káliumkarbonát, vagy az alkáli-alkoholátok, például nátrium-metanolát, nátrium-etanolát, kálium-metanolát, kálium-etanolát vagy kálium-tere.butanolát, vagy a szerves aminok, például trialkilaminok, például trietilamin vagy etil-diizopropilamin, vagy egyéb bázisok, például piridin, dimetilaminopiridin, kinolin, izokinolin, metil-piperidin vagy metilmorfolin. Különösen előnyös a káliumkarbonát. A reakciót 0-100 °C, előnyösen 10-50 °C között hajthatjuk végre. A reakciót atmoszférikus nyomáson, de magasabb vagy alacsonyabb nyomáson is végezhetjük, általában atmoszférikus nyomáson dolgozunk. A reakció során a benzil-halogenidet általában 1-3, előnyösen 1,5 mól arányban alkalmazzuk 1 mól aminovegyületre vonatkoztatva. A bázist általában 1-5 mól, előnyösen 1-2,5 mól mennyiségben használjuk 1 mól benzilhalogenidre számítva. Különösen előnyösen moláros mennyiséget használunk valamennyi reagensből. A kiindulási anyagként (II) általános képletü aminovegyületek vagy sóik újak, és előállíthatók oly módon, hogy egy (IV) általános nitrovegyületel - ahol R2, R3 és R4 jelentése a fenti - adott esetben katalizátor és adott esetben sav, és adott esetben inert oldószer jelenlétében önmagában ismert módon redukálunk. Ha kiindulási anyagként 2-metil-4-(2- -nitrofenil)-5-oxo-l,4,5,7-tetrahidrofuro(3,4- -b]piridin-3-karbonsav-metilé8ztert használunk, akkor a redukciót a 2. reakcióvázlat szemlélteti, A redukciót ismert módon, előnyösen hidrogénezéssel fémkatalizátorokkal, például palládium, palládium/csontszén vagy Raney-nikkel segítségével savak jelenlétében hajthatjuk végre. Savként erős ásványi savakat, továbbá szerves savakat is alkalmazhatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
