198209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirido-, pirazolo- és izotiazolo-triazin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 HU 198209 B 14 felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel eluáljuk. 400 mg 8-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pirido-[3,4- -d]-l,2,3-triazin-4(3H)-ont kapunk, 192- -193 °C-on (bomlás) olvadó szilárd anyag alakjában. 11. példa 639 mg 3-amino-2-fenil-4-piridin-karboxamid és 7 ml tömény sósav oldatához jégfürdőn való hűtés közben 240 mg nátrium-nitrit 2 ml vízzel képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet félóra múlva vizes nótrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályositjuk. 420 mg 8-fenil-pirido[3,4- -d]-l,2,3-tríazin-4(3H)-ont kapunk, op.: 211 °C (bomlás). A kiindulási anyagként felhasznált 3- -amino-2-fenil-4-piridin-karboxamidot a következőképpen állítjuk elő: 1 g 3-amino-2-fenil-4-piridin-karbonitril 20 ml vízzel és 10 ml dioxánnal képezett oldatát 4 g Amberlite IRA-400-OH (bázikus forma) jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3,5 órán át forraljuk. A gyantát szűréssel eltávolítjuk és a szürletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:19 arányú metanol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Etil-acetát és petroléter elegyéből történő átkristályositás utón 900 mg 163-164 °C-on olvadó 3-amino-2-fenil-4-piridin-karboxamidot kapunk. A fenti eljárással analóg módon az alábbi piridin-karboxamid kiindulási anyagokat állítjuk elő: 3-amino-2-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-4-piridin-karboxamid, op.: 193-195 °C; 3-amino-2-(3-klór-4-metoxi-fenil)-4-piridin-karboxamid, op.: 213-215 °C; 3-amino-2-[4-metoxi-3-(trifluor-metil)-fenil]-4-piridin-karboxamid, op.: 195-197 °C; és 3-amino-2-[4-benziloxi-3-(trifluor-metil)-fenil]-4-piridin-karboxamid, op.: 155-157 °C. 12. példa 300 mg 3-amino-2-(4-metoxí-feniI)-4-píridin-karboxamid, 5 ml jégecet és 1 ml tömény sósav oldatához 0 °C-on keverés közben 128 mg nátrium-nitrit 2 ml vízzel képezett oldatát adjuk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, majd 3 ml vizet adunk hozzá és a reakcióelegyet félórán át keverjük. A kiváló terméket szűrjük. Vizes dimetil-formamidból történő átkristályositás után 275 mg 8-(4-metoxi-fenil)-pirido[3,4-d]-l,2,3-triazin-4(3H)-ont kapunk, 226 °C-on (bomlás) olvadó sárga tűk alakjában. A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 8-(4-benziloxi-fenil)-pirido[3,4-d)-l,2,3-triazin-4(3H)-on, op.: 221 °C (bomlás); 8-(3-fluor-4-metoxi-fenil)-pirido[3,4-d]-l,2,3- -triazin-4(3H)-on, op.: 228-230 °C (bomlás); 8-(3-klór-4-metoxi-fenil)-pirido[3,4-d]-l,2,3- -triazin-4(3H)-on, op.: 235-237 °C (bomlás); 8-[4-metoxi-3-(trifluor-metil)-fenil]-pirido[3,4-d]-l,2,3-triazin-4(3H)-on, op.: 233-235 °C (bomlás) és 8-[4-benziloxi-3-(trifluor-metil)-fenil]-pirido[3,4-d]-l,2,3-triazin-4-(3H)-on, op.: 203- -205 °C (bomlás). A jelen példa 1. bekezdése szerinti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált 3- -amíno-2~(4-metoxi-fenil)-4-piridin-karboxamidot a következőképpen állíthatjuk elő: 1 g 3-amino-2-(4-metoxi-fenil)-4-piridin-karbonitril, 10 ml víz, 10 ml dioxán és 4 g Dowex 1X4-100 (OH forma) elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk. A gyantát szűréssel eltávolítjuk és a vizes maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetát/hexán elegy bői történő átkristályositása után sárga, 179-181 °C-on olvadó szilárd anyag alakjában 500 mg 3-amino-2-(4-metoxi-fenil)-4-piridin-kurboxamidot állítunk elő. A fenti eljárással analóg módon az alábbi piridin-karboxamid kiindulási anyagokat állítjuk elő: 3-amino-2-(4-benziloxi-fenil)-4-piridin-karboxamid. Op.: 201-202 °C. 13. példa 500 mg l-(4-metoxi-fenil)-5-amino-4-pirazol-karboxamid, 9 ml jégecet és 5 ml tömény sósav oldatához keverés közben 0 °C-on 150 mg nátrium-nitrit 3 ml vízzel képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 10 percen át 0 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és ezen a hőmérsékleten további 20 percen ót keverjük. A kiváló terméket szűrjük és vizes dimetil-formamidból átkristályositjuk. 150 mg 7-(4-metoxi-fenil)-7H-pirazolo[3,4-d]-l,2,3-triazin-4(3H)-ont kapunk, op.: 158-160 °C. A kiindulási anyagként felhasznált l—{4— -meto::i-fenil)-5-amino-4-pirazol-karboxamidot a következőképpen állítjuk elő: 1,5 g l-(4-metoxi-fenil)-5-amino-4-pirazol-karbonitril és 10 ml tömény kénsav elegyét 10-15 °C-on a szilárd anyag teljes feloldódásáig keverjük. A reakcióelegyet 60 g zúzott jégre öntjük és tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályositjuk. 900 mg l-(4-metoxi-fenil)-5-amino-4-pirazol-karboxamidot kapunk, op.: 213-215 °C. 14. példa 1 g 5-amino-l-fenil-4-pirazol-karboxamid, 18 ml jégecet és 10 ml tömény sósav oldatához 0 °C-on keverés közben 0,4 g nát-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
