198208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ß-karbolin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előőállítására

13

HU 198208 B

14

B) A megfelelő észterekből kiindulva, analóg eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

6- b vóm- 3- hid roxi- me til- ß- kar boli n, olvadáspontja: 285-290 °C;

6-jód-3-hidroxi-metil-0-karbolin;

4-metil-3-hidroxi-metil-ß-karbolin, olvadáspontja: 219-225 °C (etil-acetát - etanol elegyből);

4- propil-3-hidroxi-metil-ß-lcarbolin, olvadáspontja: 180-182 °C;

6-amino-3-hidroxi-mel.i1-ß-karbolin, olvadáspontja: <200 °C;

5- benzil-oxi-4-metoxi-inetil-3-hidroxi-metil-ß-karbolin, olvadáspontja: 188-190 °C (etil-acetát - metanol elegyből);

6- klór-3-hidroxi-metil-0-karbolin, olvadáspontja: 285-297 °C (tetrahidrof uránból).

C) 6-Acetil-ammo-3-hidroxi-metil-ß-karboUn előállítása

106 mg 6-amino-3-hidroxi-metil-ß-karbolint 3 ml ecetsavban 52 mg ecetsavanhidriddel szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverünk. Ezután az elegye! szűrjük, majd bepároljuk és az anyagot etanol-ciklohexán elegyből átkristályosítjuk. Ilyen módon 24 mg

6-acetil-amino-3-hidroxi-metil-ß-karbólint kapunk.

1. példa

6-Bröm-0-(tetrabidropirän-2-ü)-ß-kai'bolin-3--metanol

1,2 g 6-bróm-3-hidroxi-metil-0-karholint 30 ml N-metil-pirrolidonban egy 110 °C hőmérsékletű fürdőn 180 mg p-toluolszulfonsavval és 30 ml dihidropiránnal 3 óra hoszszat keverünk. Golyóscsővel végzett bepérlás után a kapott maradékot szilikagélen, kloroform-etanol (10:2) eleggyel kromatografáljuk. Etil-acetátból végzett átk ristályositás után 700 mg 6-bróm-O-(tetrahidropirán-2-il)-0- karbolin-3-metanolt kapunk, a vegyület olvadáspontja: 224-226 °C.

2. példa

6-Bróm-9-tozil-0-(tetvahidvopii'án-2-il)-B-karbolin-3-metanol

50 ml metilén-dikloridban 700 mg 6- -bróm-O-(tetrahidropirán-2-il)-0-karbolin-3- -metanolt, 0,7 ml trietil-amint, 90 mg dimetil-amino-piridint és 400 mg p-toluolszulfonil-kloridot egy órán át visszafolyatás közben forralunk. Ezután az elegyet 2n vizes sósavoldattal egyszer, majd vízzel kétszer mossuk, ezt követően a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetát - ciklohexán elegyből vagy toluolból átkristályositjuk és így 900 mg 6-bróm-9-tozil-O-(tetrahidropirán-2-il)-0-karbolin-3-metanolt kapunk, melynek olvadáspontja: 212- -215 °C.

3. példa

3-(1-Etil- l-hidroxi-propil)-ß-karbolin

480 mg 0-karbolin-3-karbonsav-etilészt.ert feloldunk 40 ml tetrahidrofuránban, majd ezt az oldat.ot hozzácsepegtetjük egy olyan Grignard-oldalhoz, melyet 144 mg magnéziumforgáesból és 660 mg etil-bromidból

1 észitetl ünk 10 ml dietil-éterben. Az elegyet

2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd vizes ammónium-klorid-oldatra öntjük és motilén-dikloriddal kirázzuk. Szárítás, szűrés és bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként toluol-ecetsav-víz (10:10:1) elegyet használunk. Ilyen módon 120 mg 3-(l-etil-l-hidroxi-propil)-ß-karbolint kapunk, olajos anyag formájában.

4. példa

3-(l-Hidroxi-etil)-ß-karbolin

3-Formil-ß-karbolinböl indulunk ki és a

3. példában leírtakkal analóg módon járunk el. Ilyen módon 3-(l-hidroxi-etil)-j3-karbolint állítunk elő, a vegyület olvadáspontja: 172- -174 °C (etil-acetát - hexán elegyből).

5. példa

3-Metil-ß-karbolin

50 ml N,N-dimetil-formamidban- . 2 g 3- -hidroxi-metil-ß-karbolint, 3,7 g nátrium-jodidot és 2,5 ml klór-trimetil-szilánt 4 órán keresztül 35 °C hőmérsékletű fürdőben keverünk. Sárga szuszpenzió keletkezik, ehhez

3 g cinkport és 10 ml ecetsavat adunk és a reakcióelegyeí. további 18 órán át 80 °C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután celiten keresztül szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott olajos anyagot szilikagélen, metilén-diklorid - etanol (9:1) eleggyel kromatografáljuk. így 0,825 g 3-metil-ß-karbolint kapunk, melynek olvadáspontja: 255- -256 °C.

6 példa

3,9-Dimetil-3-karbolin

0,182 g 3-metil-ß-karbolint (melyet az 5. példa szerint állítottunk elő), 0,5 ml 90%-os

N, N-diinetil-formamid-dimetil-acetált és 0,02 g diaza-biciklooktánt (Dabco) 30 ml abszolút dimetil-formarnidban 110 °C hőmérsékleten 15 óra hosszat keverünk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen metilén-diklorid - etanol (9:1) eleggyel kromatografáljuk. Ilyen módon

O, 095 g 3,9-dimetil-ß-karbolint állítunk elő, a vegyület 134 °C-on (bomlás közben) olvad.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

9