198208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ß-karbolin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előőállítására
15 HU 198208 B 16 7. példa N-Fenil-karbaminsav-(ß-kavboUn-3-il-metil)-észtev 0,198 g 3-hidroxi-metil-ß-karbolint feloldunk 30 ml toluolban és az oldathoz 0,1 ml fenil-izocianátot adunk hozzá. Az oldatot ezután 70 °C hőmérsékletű fürdőn 4 óra hoszszat keverjük. Lehűléskor csapadék válik ki, ezt kiszűrjük, toluollal mossuk és vákuumban megszéritjuk. Ilyen módon 0,188 g N-fenil-karbaminsav-(0-karbolin-3-il-metil)-észtert kapunk, a vegyület 153-155 °C-on (bomlás közben) olvad. 8. példa N-Metil-karbaminsav-(9-m(!til-karbainoil-ß--karbolin-3-U-metil)-észter 0,198 g 3-hidroxi-motil-ß-karbolinböl és 0,22 ml metil-izocianátból indulunk ki és a 7. példában leírtakkal azonos módon járunk el. Ilyen módon 0,238 g N-metil-karbaminsav-(9- -metil-karbamoil-£i-karbolin-3-il-metil)-észLert kapunk, a vegyület 153-154 °C-on (bomlás közben) olvad. 9. példa 3-Klór-metil-0-karbolin 400 mg 3-hidroxi-metil-ö-karbolint 8 ml kén-diklorid-oxidban (Lionilkloridban) egy órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegy bepárlásával 450 mg 3- -klór-metil-/3-karbolin-hidrokloridot kapunk. 10. példa 3-( 1-Kló r-etil)-ß-karbolin A 9. példában leírtakkal analóg módon, 3-(l-hidroxi-etil)-/3-karbolinhól kiindulva, 3- -(l-klór-etil)-ű-karbolint állítunk elő. A kapott vegyület olvadáspontja: >225 °C (bomlás közben). 11. példa 3-(l-Etoxi-etil)-/3-karból in 200 mg 3-(l-hidroxi-etil)-ß-karbólint (előállítását lásd a 4. példában) 1 ml kén-diklorid-oxidban (tionilklorid) 3 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Desztilláció, majd szilikagélen, metilén-diklorid-etanol (10:1) eluálószerrel végzett kromatografálás után 117 mg 3-(l-etoxi-eLil)-ß-karbolint kapunk, olajos anyag formájában. 12. példa 3-Sztiril-ß-karbolin 0,51 g 3-klór-metil-/3-karbolint (előállítását lásd a 9. példában) és 0,524 g trifenil-foszfint 30 ml abszolút N,N-dimetil-formamidban 20 • órán át visszafolyatás Közben 10 forralunk. Ezután az oldószert vákuumban ludesztilláljuk, majd a reakcióterméket 30 ml metanollal felvesszük és ehhez ekvivalens mennyiségű benzaldehidet adunk hozzá. Ezután 10 perc leforgása alatt hozzácsepegtetünk 0,075 g nátriumból 10 ml abszolút metanollal készített nátrium-metilát oldatot és ezt követően a reakcióelegyet 14 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban lehajtjuk, a maradékot metilén-dikloriddal felvesszük, majd celiten keresztül szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az igy kapott anyagot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást metilén-diklorid - etanol (9:1) eleggyel végezzük. Ilyen módon 0,150 g 3-sztiril-ß-karbolint kapunk, melynek olvadáspsontja: 204-207 °C. 13. példa 3-N,N-Dictil-amino-metil-ß-karbolin 300 mg 3-klór-metil-j3-karbolin-hidrokloridot (előállítását lásd a 9. példában) 10 ml etanolban 5 ml dietil-aminnal egy órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az elegyet bepároljuk és az anyagot metilén-diklorid és vizes ammóniaoldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, majd az anyagot acetonból átkristályosítjuk. Ilyen módon 100 mg 3-N,N-dietil-araino-metil-fi-karbolint kapunk, melynek olvadáspontja: 122-123 °C. 14. példa 3-Metil-tio-metil-ß-karbolin 126 mg 3-klói—metil-ß-karbolin-hidrokloridot (a vegyület előállítását lásd a 9. példában) hozzáadagolunk egy olyan nátrium-metil-merkaptid szuszpenzióhoz, amelyet 33 mg 80%-os nátrium-hidridból és metil-merkaptánból készítettünk 10 ml abszolút tetrahidrofuránban. A reakcióelegyet egy órán ót visszafolyatás közben forraljuk, majd vízzel hígítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Kevés etil-acetátot tartalmazó diizopropil-éterből végzett átkristályosítás után 55 mg 3-metil-tio-metil-/3-karbolint kapunk, melynek olvadáspontja: 156-157 °C. 15. példa 3-Metil-szulfinil-metil-ß-karbolin 160 mg 3-metil-tio-metil-ß-karbolint 15 ml metilén-dikloridban 163 mg m-klór-perbenzoesavval szobahőmérsékleten 3 óra hoszszat keverünk. Félig telített nótrium-hidrogén-karbonát-oldattal történő kirázás után a szerves fázist szárítjuk, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és etanol elegyében keverjük. Maradékul 75 mg 3-metil-szulfinil-metil-ß-karbolint kapunk, a vegyület olvadáspontja: 175-178 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
