198208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ß-karbolin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előőállítására
n HU 198208 B 12 Olyan (I) általános képle tű vegyülnek, amelyek képletében R3 jelentése fonilesoport vagy -POjRivRv általános képletü csoport., amelyben RIV és Rv hidrogénatomot vagy 1—1 szénutomos alkilcsopoit.ol jelent, az f) eljárással állíthatók elő. Az f) eljárás szerint egy indolszármazékot és egy azadiént reagáltatunk: ezt a reakciót valamilyen sav jelenlétében 50-200 °0 közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen 75-150 °C hőmérsékleten valósítjuk meg. A szóbanforgó reakciót például úgy végezzük, hogy a (X) általános képletül indolszárnutzékot és a (XI) általános képletül aza-butadiént valamilyen szerves savban, így például hnngyasavban, ecetsavban, propionsavban vagy trifluor-ecetsavban, vagy pedig szervetlen reakoióközegben, így például foszforsavban, polifoszforsavban vagy foszfor-trikloridoxidban (foszfor-oxiklorid) stb. melegítjük. Ennél a reakciónál higítószerként valamilyen inert szerves oldószert, így például toluolt, etil-acetátot, dioxánt, dimeloxi-etánl, acetonitrilt és ezekhez hasonlókat is alkalmazhatunk. A fenti reakcióhoz azonban katalitikus mennyiségű ásványi savat, így kénsavat, sósavat, perklórsavat stb. is alkalmazhatunk és ilyenkor a fentiekben említett valamelyik inert oldószerben dolgozunk. A reakció néhány óra alatt végbemegy. A reakció előrehaladását például vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal lehet követni és ha a kiindulási anyag körülbelül 3- -10 óra alatt átalakult, úgy a reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk. Az a) eljárással előállított foszfonsav-diésztereket, kívánt esetben foszfonsav-monoészter-dialkil-amidokká lehet átalakítani, ezt oxalil-klorid jelenlétében egy dialkil-aminnal végzett reakcióval valósítjuk meg. A kiindulási anyagként szükséges helyettesített /3-karbolin-3-karbonsav-észtereket ismert módon, a megfelelően helyettesített tetrahidro- vagy dihidro-ß-karbolin-3- -karbonsav-észterek aromatizálásával lehet előállítani, az utóbbiakat pedig a megfelelően helyettesített triptofán-észterekból állítjuk elő, Pictet-Spengler-féle, illeltve Bischler-Napieralski szerinti gyűrűzárási reakcióval. Sokkal előnyösebb, ha a gyűrűzárási reakciót a megfelelő telítetlen triptofánszármazékból, így például oC-izociano-indol-3-akril-észterekból kiindulva végezzük. A példaképpen említett vegyületekhől ugyanis egyetlen reakciólépéssel közvetlenül a kívánt ű-karbolin-3-karbonsav-észtex-ekhez jutunk. Különösen egyszerű, mégis új és meglepő módon regiospecifikus az adott esetben helyettesített indolok és a 2-aza-butadién-3- -származékok közötti reakció - vagyis az f) eljárás - mellyel az adott esetben helyettesített ű-karbolin-3-származékokat magas kitermeléssel és egyetlen reakciólépésben elő lehet állítani. Ez az új eljárás nem korláto8 zódik kizárólag a ß-karbolin-3-karbonsav-észlerek előállítására, hanem azt másféle ß-karholin-3-származékoknak indolszármazékokböl és a 3-helyzetben különféle helyettesítőkkel (mint például 3-aril-, 3-szulfamoil-, 3-szulfonil-, 3-dialkoxi-foszfonil-) helyettesített 2-azadiénekből történő egylépéses szintézisére is alkalmazni lehet. A következőkben a találmány szerinti (T) általános képletül vegyületek és egyes kiindulási anyagok előállítását szemléltetjük, az oltalmi kör befolyásolása nélkül. Kísérleti rész 3-Hidvoxi-melil-ß-karbolinok előállítása A) 4,3 g ű-karbolin-3-karbonsav-etil-észter 200 ml tetruhidrofuránnal készített oldatához 4 °C hőmérsékleten részletekben hozzáadunk 900 mg lit.ium-alanátot, a műveleti t argonatmoszféra alatt végezzük. Ezután az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten, majd 1,5 órán át 80 °C hőmérsékletű fürdőben keverjük. Ezt követően jeges hűtés közben hozzácsepegtetünk 30 ml vizes 1 n nátrium-hidroxid-oldatot, a csapadékot leszívatjuk és a szűrletet kissé bepéroljuk, majd a kivált kristályokat leszivatjuk. Ilyen módon 3,15 g 3-hidroxi-metil-ß-karbolint kapunk, melynek olvadáspontja: 230 °C. A ß-karbolin-3-karbonsav-etilesztert az alábbiak szerint lehet előállítani: a) 2 g cí-izociano-indolil-3-akrilsav-etilésztert és 200 mg 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]-oktánt 200 ml xilolban 18 órán át nitrogénatmoszféra alatt forralunk. Bex^árlás és etanolból vagy acetonitrilból végzett kristályosítás után 1,7 g ß-karbolin-3- -karbonsav-etil-észterhez jutunk, a vegyület olvadáspontja: 239 °C. b) 1,2 g indolt és 3,2 g 3-dimetil-amino-2-(dimetil-amino-metilén-amino)-akrilsav-etilésztert (előállítását lásd: W. Kantlehner és szerzőtársai, Liebigs Ann. Chem. 1980, 344) nitrogénatmoszféra alatt feloldunk 17 ml ecetsavban, majd az elegyet vifiszafolyatás közben forraljuk mindaddig, amig a vékonyréteg-kromatogramon kiindulási anyag, vagyis indol, már nem mutatható ki. Ehhez mintegy 6 óra reakcióidő szükséges. Ezután az oldószer nagyobbik hányadát ledesztilláljuk, az elegyet vízre öntjük és a kristálykását leszívatjuk. Acetonitrilból végzett átkristályositás után 1,45 g cím szerinti vegyületet kapunk, 231 °C olvadásponttal. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
