198207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eburnamenin származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 HU 198207 B 22 a. ) .A' epimer: (-)-3R,16R,14R-14,15--dihidro-14-metoxikarbonil-eburnamenin (Illh) kinyerése A fentiek szerint kapott Lepárlási maradékot 6,5 ml metilalkoholban forraljuk, 10 °C-ra hűtjük és a kivált kristályokat szűrjük, kevés hideg metanollal fedve mossuk. A kapott cim szerinti vegyülel tömege: 1,2 g. Olvadáspont: 157-159 °C. [oCId20 = -113,2° (c = 1, CHCb). b. ) ,B" epimer: (+)-3R,16R,14S-14,15-di~ hidro-14-metoxikarbonil-eburnamenin (Illa) kinyerése Az a.) pontban kapott analúgot szárazra pároljuk 'és 5 ml diizopropiléterrel forraljuk, 0 °C-on hűtjük és 4 órán át kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük és kevés hideg diizopropil-éterrel mossuk. A kapott cím szerinti vegyület tömege: 2 g. Olvadáspont: 69-71 °C. [oC]u20 = +108,4° (c = 1, CHCb). 24. példa (-)-3R,16R,14S-14,15-dihidro-14-hidvoximetil-eburnamenin (Ib) 1 g, a 23. példa a.) pontjában leírtak szerint előállított terméket 30 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk, és 0,24 g litium-alumínium-hidridet adunk hozzá -10 °C-on. Egy óra múlva 20 °C-on 1 ml etilalkoholt, majd 1,0 ml vizet adunk az elegyhez. A kivált csapadékot szűrjük, amelyet két részletben, összesen 40 ml kloroformmal mosunk. A szűrletet és a mosó kloroformot egyesitjük, szárazra pároljuk, a maradékot 30 ml kloroformban oldjuk és 10 ml telített nátrium-kloriddal extraháljuk. Elválasztás után a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 2 ml etanollal forraljuk, a kristályokat 0 °C-on szűrjük és kevés hideg etanollal fedve mossuk. A kapott cím szerinti vegyület tömege: 0,7 g (76%). Olvadáspont: 164-167 °C. [oC]d20 = -60,1° (c = 1, CHCb). 25. példa (+)-3R,16R,14R-14,15-dihidro-14-hidroximetil-eburnamenin (la) 1 g, a 23. példa b.) pontjában leirt terméket a 24. példában leírtak szerint reagáltatjuk. A nyert cim szerinti termék tömege: 0,72 g (79%). Olvadáspont: 190-192 °C. [oC]d20 = +60,0° (c = 1, CHCb). 26. példa (+ )-3S,16R, 14S-14,15-dihidvo-14-benzoil~ oyimelil-i: bur name nin (cisz Ib) 4 g (+)-3S,16S,14S,-14,15-dihidro-14-hidroximetil-eburriamenint 70 ml abszolút benzolban oldunk, 2 g benzoil-kloridot és 3 ml abszolút trietilamint adunk hozzá, majd két órái: át forraljuk visszafolyató hűtó alatt. Ezután szobahőmérsékleten 100 ml vízzel keverjük és náti'ium-hidrogénkarbonát hozzáadással pH = 8,5 értéken a pH állandóságig keverjük. Az elegyhez ezután 1 g celitet adunk és megszűrjük. A szűrletet elválasztjuk, a benzolos oldatot csökkentett nyomóson szárazra pároljuk, a kapott olajat aktívszenes derítéssel diizopropil-éterböl kristályos'tjuk. A kapott cím szerinti vegyület tömege: 4,8 g (89,8%). Olvadáspont: 75-77 °C. (v']u20 = +9,9° (e = 1, CHCb). 27. példa (+)-3S,lC>$,14R- l4,15-dihidro-14-benzoiloximvtil-eb urnámon in (cisz la) 7,25 g (-)-3S,16S,14R-14,15-dihidro-14- -hidroximetil-eburnamenint 100 ml abszolút benzolban oldunk, 5 g benzoilkloridot és 4,5 ml trietilamint adunk hozzá, majd két és fél órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Fzután szobahőfokon 100 ml vizet adunk hozzá, majd pH = 8,5 értéken keverjük nátr ium-hidrogénkarbonát hozzáadásával. Fél era keverés után a benzolos fázist elválasztjuk a vizes fázistól, a benzolos fázist 50 ml telített nátrium-kloriddal extraháljuk. Szárítjuk, aktív szénnel, és Brockmann TI alumíni- i m-oxid hozzáadásával derítjük, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A Maradékot, diizopropil-éterböl kristályosítjuk. A kapott cim szerinti vegyület tömege: 5,8 g (60%). Olvadáspont: 101-103 °C. [uOb20 = +33,3° (c = 1, CHCb). 28. példa (-)-3S,16S, 14S-14,15-dihidro-14-(3,4,5-trimetoxi~oximetil)-eburnamenin hidroklorid (cisz rb) 6 g (+)-3S,16S,14S-14,15-dihidro-14-hid?-oximetil-aburnamenint 100 ml abszolút benzolban oldunk, 6,8 g 3,4,5-trimetoxi-benzoesavkloridot és 4,5 ml trietilamint adunk hozzá, majd három órán át forraljuk vissza'olyató hütő alatt. 100 ml vizet adunk hozzá szobahőmérsékleten, majd nátrium-hidrogénkarbonátlal pH = 8,5-re lúgositunk, keverés közben. 1 g oelitlel szűrjük az elegyet, majd elválasztjuk a vizes fázist a benzolos fázisból. A benzolos fázist szárítjuk, bepároljuk. [A bázis igen rossz hatásfokkal diizopropil-éterból kristályosítható. Olvadáspont: 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
